Guide TRT l'essai TRAVERSE expliqué

Référence rapide

Vue d'ensemble / Qu'est-ce que l'essai TRAVERSE?

Les bases

Pendant des années, une question planait au-dessus de chaque conversation sur la thérapie à la testostérone : augmente-t-elle le risque de crise cardiaque ou d'accident vasculaire cérébral? Cette question a façonné les décisions de prescription, influencé la couverture d'assurance et causé une véritable anxiété chez des millions d'hommes ayant un faible taux de testostérone qui auraient autrement pu bénéficier d'un traitement.

L'essai TRAVERSE a été conçu spécifiquement pour répondre à cette question. Il s'agit du plus grand essai clinique jamais mené pour évaluer la sécurité cardiovasculaire du traitement de remplacement de la testostérone, ayant recruté plus de 5 200 hommes dans 316 sites aux États-Unis. L'essai a pris des années à compléter et a produit des résultats qui ont fondamentalement changé la façon dont la communauté médicale perçoit la relation entre la thérapie à la testostérone et la santé cardiaque.

Ce qui rend TRAVERSE particulièrement significatif, c'est la raison de son existence. En 2010, une petite étude menée chez des hommes âgés et fragiles (l'essai TOM) a été arrêtée prématurément parce que davantage d'événements cardiovasculaires se sont produits dans le groupe testostérone que dans le groupe placebo. En 2013, une étude observationnelle controversée (l'étude Vigen) a suggéré que la thérapie à la testostérone pourrait augmenter le risque de crise cardiaque et d'AVC. Ces études, malgré leurs limites importantes, ont poussé la FDA à ajouter une mise en garde encadrée (le type d'avertissement médicamenteux le plus sérieux) à tous les produits de testostérone en 2015.

Cet avertissement a pesé lourdement sur la pratique clinique. De nombreux médecins sont devenus réticents à prescrire de la testostérone, même aux hommes qui en avaient clairement besoin. Certains assureurs ont utilisé l'avertissement pour refuser la couverture. Des hommes souffrant d'hypogonadisme véritable sont restés sans traitement en raison d'une préoccupation de sécurité qui n'avait jamais été correctement testée dans un essai de grande envergure bien conçu.

La FDA elle-même a reconnu cette lacune et a demandé aux fabricants de testostérone de mener un essai sur les résultats cardiovasculaires. TRAVERSE en est le résultat. Publié dans le New England Journal of Medicine en juin 2023, ses conclusions ont fourni les preuves les plus claires à ce jour que la thérapie à la testostérone, lorsqu'utilisée tel qu'indiqué pour les hommes atteints d'hypogonadisme, n'augmente pas le risque d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs.

En février 2025, la FDA a répondu en retirant la mise en garde encadrée cardiovasculaire de tous les produits de testostérone. Il s'agit de l'un des changements réglementaires les plus importants de l'histoire de la thérapie à la testostérone.

La science

L'essai TRAVERSE (Testosterone Replacement Therapy for Assessment of Long-term Vascular Events and Efficacy Response in Hypogonadal Men) était un essai de phase 4, multicentrique, randomisé, double aveugle, contrôlé par placebo, de non-infériorité, piloté par les événements, mené dans 316 sites à travers les États-Unis [1].

L'essai a été mandaté par la FDA à la suite de la réunion conjointe de 2014 du Bone, Reproductive and Urologic Drugs Advisory Committee et du Drug Safety and Risk Management Advisory Committee, convoquée en réponse à l'augmentation des signalements d'AVC, d'infarctus du myocarde et de décès chez les hommes recevant des produits de testostérone approuvés par la FDA [2].

Deux études clés ont motivé l'inquiétude de la FDA. L'essai Testosterone in Older Men (TOM) (Basaria et al., 2010) était une petite étude portant sur 209 hommes à mobilité réduite âgés de 65 ans et plus, qui a été interrompue prématurément en raison d'un excès d'événements cardiovasculaires dans le groupe testostérone (23 contre 5, P = 0,05), bien que l'étude n'ait pas été dimensionnée pour évaluer les résultats cardiovasculaires et que la population étudiée ait été particulièrement fragile [3]. L'étude Vigen et al. (2013), une analyse observationnelle rétrospective de dossiers médicaux du VA, a rapporté un risque accru d'événements cardiovasculaires avec les prescriptions de testostérone, bien qu'elle ait été par la suite critiquée pour des erreurs méthodologiques, notamment la classification erronée d'événements et l'exclusion de données pertinentes [4].

En revanche, l'Agence européenne des médicaments (EMA) a examiné le même corpus de preuves et a conclu qu'il n'y avait « aucune preuve constante d'un risque accru de problèmes cardiaques avec les médicaments à base de testostérone » [5].

TRAVERSE a recruté 5 246 hommes âgés de 45 à 80 ans qui présentaient une maladie cardiovasculaire préexistante ou un risque élevé de maladie cardiovasculaire et qui rapportaient des symptômes d'hypogonadisme. L'inscription exigeait deux taux de testostérone sérique à jeun inférieurs à 300 ng/dL (10,4 nmol/L). Les participants ont été randomisés 1:1 pour recevoir quotidiennement un gel transdermique de testostérone à 1,62 % ou un gel placebo correspondant, avec ajustement posologique pour maintenir la testostérone sérique entre 350 et 750 ng/dL. La randomisation était stratifiée selon la présence ou l'absence de maladie cardiovasculaire préexistante [1].

L'essai a été conçu comme un essai de non-infériorité avec le critère d'évaluation composite principal d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) : décès de cause cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou AVC non fatal. La marge de non-infériorité prédéfinie était une borne supérieure du rapport de risque de 1,20. L'essai était piloté par les événements, conçu pour se conclure après que 256 événements du critère d'évaluation composite principal se soient produits [1].

Identité médicale / chimique

L'essai TRAVERSE a utilisé un gel transdermique de testostérone plutôt que des injections intramusculaires. Il s'agissait d'un choix de conception délibéré : l'administration par gel fournit des taux de testostérone relativement stables (évitant les dynamiques prononcées de pic et de creux des formulations injectables) et permettait un ajustement posologique en aveugle. Le gel a été ajusté par incréments de 20,25 mg, de 20,25 mg à 101,25 mg (1,25 g à 6,25 g de gel) pour maintenir la testostérone dans la plage cible de 350 à 750 ng/dL [1].

Mécanisme d'action / Physiopathologie

Les bases

Pour comprendre ce que TRAVERSE testait, il est utile de comprendre pourquoi la sécurité cardiovasculaire était une préoccupation en premier lieu.

La testostérone a des effets étendus dans tout le corps. Au-delà de son rôle dans la fonction sexuelle et le maintien musculaire, elle influence le système cardiovasculaire de plusieurs façons. La testostérone affecte la production de globules rouges par le corps, la dilatation et la contraction des vaisseaux sanguins, le fonctionnement du muscle cardiaque, et la gestion de l'inflammation et du taux de cholestérol.

La préoccupation concernant le risque cardiaque est apparue parce que la testostérone peut augmenter la production de globules rouges (ce qui épaissit le sang et pourrait théoriquement augmenter le risque de caillots sanguins), peut affecter le rythme cardiaque, et a des effets complexes sur les profils lipidiques. Certaines études observationnelles ont suggéré que ces effets pourraient se traduire par davantage de crises cardiaques et d'AVC, bien que les données aient été incohérentes.

De l'autre côté de l'équation, un faible taux de testostérone est lui-même associé à un risque cardiovasculaire accru. Les hommes atteints d'hypogonadisme non traité présentent des taux plus élevés de syndrome métabolique, de diabète de type 2, d'obésité et de maladies cardiovasculaires. Cela a créé un véritable dilemme clinique : est-ce la condition (faible testostérone) ou le traitement (remplacement de la testostérone) qui représente le plus grand risque cardiovasculaire?

TRAVERSE a été conçu pour répondre au volet traitement de cette question. En comparant la testostérone à un placebo dans une population déjà à haut risque cardiovasculaire, l'essai pouvait détecter si la thérapie à la testostérone ajoutait un danger cardiovasculaire significatif au-delà de ce que ces hommes vivaient déjà.

La science

Les effets cardiovasculaires de la testostérone sont médiés par de multiples voies, créant un portrait complexe de risques et de bienfaits que les données observationnelles antérieures ne pouvaient résoudre [6].

La testostérone stimule l'érythropoïèse par des effets directs sur les cellules progénitrices érythroïdes et en supprimant l'hepcidine, le principal régulateur de l'homéostasie du fer. Cela entraîne une augmentation de l'hémoglobine et de l'hématocrite qui, lorsqu'excessive (hématocrite > 54 %), a été théorisée comme augmentant la viscosité sanguine et le risque thrombotique [7]. Cependant, la sous-analyse hématologique de l'essai TRAVERSE n'a trouvé aucune association entre les changements d'hématocrite sous traitement et le risque de MACE (HR 0,97, IC 95 % 0,92-1,02) ou le risque de thromboembolie veineuse (HR 0,94, IC 95 % 0,84-1,05) dans le contexte de la thérapie par gel transdermique [8].

La testostérone module la fonction vasculaire par l'activation de la synthase endothéliale de l'oxyde nitrique (eNOS) et la modulation des canaux calciques, favorisant généralement la vasodilatation. L'aromatisation de la testostérone en estradiol via le CYP19A1 (aromatase) fournit des effets cardioprotecteurs supplémentaires par des voies médiées par les récepteurs des estrogènes [6].

Les effets immunomodulateurs de la testostérone sont pertinents pour le risque cardiovasculaire : une sous-analyse TRAVERSE de 2025 a démontré que la testostérone augmentait les neutrophiles et les monocytes circulants tout en diminuant les lymphocytes et les plaquettes. Les augmentations des neutrophiles (OR 1,32, IC 95 % 1,01-1,73) et des monocytes (OR 1,39, IC 95 % 1,08-1,79) étaient associées à un risque accru de thromboembolie veineuse, suggérant un mécanisme potentiel pour l'augmentation observée des événements thromboemboliques [9].

Visualisation des voies et des systèmes

Pharmacocinétique / Physiologie hormonale

Les bases

Comprendre la méthode d'administration de la testostérone utilisée dans TRAVERSE est important pour interpréter ses résultats. L'essai a utilisé un gel topique de testostérone (AndroGel 1,62 %), appliqué quotidiennement sur la peau. Cette méthode d'administration produit des taux de testostérone relativement stables tout au long de la journée, sans les pics et creux dramatiques qui caractérisent les injections hebdomadaires ou bihebdomadaires.

Dans TRAVERSE, les participants avaient une testostérone de base médiane de 227 ng/dL. Après traitement, le taux médian de testostérone tout au long de l'étude se situait entre 300 et 400 ng/dL, avec une augmentation médiane d'environ 148 ng/dL à 12 mois. La dose quotidienne moyenne de gel de testostérone était de 65 mg.

Ces taux sont un contexte important. De nombreux hommes recevant un TRT par injection atteignent des taux de testostérone au creux de 600 à 1 000 ng/dL ou plus, bien au-dessus des taux atteints dans TRAVERSE. La question de savoir si les résultats de sécurité de l'essai s'appliquent à ces taux plus élevés fait l'objet de discussions continues parmi les cliniciens et les chercheurs.

La science

Le gel transdermique de testostérone (1,62 %) délivre la testostérone à travers le stratum corneum dans la circulation systémique, produisant un profil pharmacocinétique caractérisé par des concentrations de testostérone à l'état d'équilibre avec une fluctuation pic-creux relativement faible comparativement aux formulations dépôt intramusculaires [10].

Dans TRAVERSE, l'ajustement posologique par incréments de 20,25 mg (volumes de gel de 1,25 à 6,25 g) a été effectué pour maintenir la testostérone sérique dans la plage cible de 350 à 750 ng/dL. Les taux de testostérone ont été mesurés 24 (+/-2) heures après la dernière application. Les taux de testostérone atteints étaient modestes : les valeurs médianes tout au long de l'étude se situaient entre 300 et 400 ng/dL, représentant une augmentation médiane d'environ 148 ng/dL à partir d'une valeur de base médiane de 227 ng/dL [1].

Cette différence de taux de testostérone atteints entre TRAVERSE et la pratique clinique courante représente l'une des considérations les plus importantes lors de l'interprétation des résultats de l'essai. L'absorption transdermique du gel est variable d'un individu à l'autre (influencée par la composition corporelle, l'épaisseur de la peau, le site d'application et l'activité physique), et l'observance à l'application quotidienne peut être inférieure à celle des protocoles d'injection [10].

Recherche et données cliniques

Les bases

L'essai TRAVERSE se comprend mieux dans le contexte d'un débat de plusieurs décennies sur la testostérone et la santé cardiaque. Avant TRAVERSE, les preuves étaient un assemblage disparate de petites études, d'analyses observationnelles et d'opinions d'experts qui pointaient dans des directions contradictoires.

L'histoire se résume à peu près ainsi : pendant des années, les médecins ont observé que les hommes ayant un faible taux de testostérone semblaient avoir de moins bons résultats cardiovasculaires. Un faible taux de testostérone était associé au syndrome métabolique, au diabète de type 2, à l'obésité et à une mortalité cardiovasculaire accrue. Plusieurs études observationnelles ont suggéré que traiter le faible taux de testostérone pourrait en fait protéger le coeur. Puis, entre 2010 et 2014, quelques études ont tiré la sonnette d'alarme. L'essai TOM a été arrêté prématurément en raison de davantage d'événements cardiovasculaires chez des hommes âgés et fragiles recevant de la testostérone. L'étude Vigen a suggéré un risque cardiovasculaire accru avec les prescriptions de testostérone. Ces résultats, bien que limités par de petits échantillons et des problèmes méthodologiques importants, ont poussé la FDA à émettre des avertissements de sécurité.

Ce qui manquait au domaine, c'était un essai clinique de grande envergure, correctement conçu, spécifiquement construit pour répondre à la question de la sécurité cardiovasculaire. C'est ce que TRAVERSE a fourni.

La conclusion principale : la thérapie à la testostérone était non inférieure au placebo pour les événements cardiovasculaires indésirables majeurs. En termes clairs, les hommes recevant de la testostérone avaient le même taux de crises cardiaques, d'AVC et de décès cardiovasculaires que les hommes recevant un gel placebo. Le taux d'événements cardiovasculaires était de 7,0 % dans le groupe testostérone contre 7,3 % dans le groupe placebo sur environ trois ans.

Mais TRAVERSE a également révélé que le portrait cardiovasculaire est plus nuancé qu'une simple question de « sécuritaire ou non ». Plusieurs résultats secondaires méritent attention.

La science

Sécurité cardiovasculaire (critère d'évaluation principal)

Le critère d'évaluation composite principal MACE est survenu chez 182 participants (7,0 %) dans le groupe testostérone et 190 (7,3 %) dans le groupe placebo, donnant un rapport de risque de 0,96 (IC 95 % : 0,78-1,17, P < 0,001 pour la non-infériorité). La borne supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % (1,17) était inférieure à la marge de non-infériorité prédéfinie de 1,20, confirmant la non-infériorité [1].

Les composantes individuelles du MACE présentaient des taux similaires entre les groupes. La mortalité cardiovasculaire était numériquement plus faible dans le groupe testostérone (HR 0,84, IC 95 % 0,63-1,12), bien que cela n'ait pas atteint la signification statistique [1].

Événements indésirables secondaires

Malgré le résultat principal rassurant, TRAVERSE a identifié des augmentations statistiquement significatives de plusieurs événements indésirables secondaires dans le groupe testostérone [1] :

• Fibrillation auriculaire : 91 (3,5 %) vs 63 (2,4 %), P = 0,02
• Arythmies non fatales nécessitant une intervention : 134 (5,2 %) vs 87 (3,3 %), P = 0,001
• Lésion rénale aiguë : 60 (2,3 %) vs 40 (1,5 %), P = 0,04
• Embolie pulmonaire : 23 (0,9 %) vs 12 (0,5 %)
• Total des événements thromboemboliques veineux : 44 (1,7 %) vs 30 (1,2 %)

Une étude de validation indépendante utilisant le TriNetX Research Network (n = 2 134 par cohorte) a confirmé le risque accru de lésion rénale aiguë (RR 1,53, IC 95 % 1,07-2,18) mais n'a pas confirmé une augmentation statistiquement significative de la fibrillation auriculaire (RR 1,48, IC 95 % 0,93-2,37) [11].

Sous-étude sur la fonction sexuelle

Parmi 1 161 hommes présentant une faible libido, la thérapie à la testostérone était associée à une amélioration significativement plus importante de l'activité sexuelle par rapport au placebo (différence estimée entre les groupes de 0,49 acte/jour à 6 mois, P = 0,011). Les effets du traitement se sont maintenus à 24 mois. Le TRT a amélioré les symptômes hypogonadiques et le désir sexuel, mais n'a pas amélioré la fonction érectile [12].

Sous-étude sur les fractures

Dans une analyse des fractures prédéfinie (n = 5 204, suivi médian de 3,19 ans), des fractures cliniques sont survenues chez 91 participants (3,50 %) dans le groupe testostérone contre 64 (2,46 %) dans le groupe placebo (HR 1,43, IC 95 % 1,04-1,97). Cette constatation était inattendue, car des études antérieures (TTrials Bone Trial, T4Bone) avaient démontré des améliorations de la densité minérale osseuse avec la thérapie à la testostérone. L'éditorial du JAMA a suggéré que l'augmentation des fractures pourrait refléter une activité physique accrue dans une population auparavant sédentaire et à haut risque. Les fractures sans impact élevé (de fragilité) n'ont pas augmenté de manière significative (HR 1,32, IC 95 % 0,94-1,86) [13].

Sécurité prostatique

Aucune augmentation du cancer de la prostate, du cancer de la prostate de haut grade, de la rétention urinaire aiguë ou des interventions chirurgicales pour l'hyperplasie bénigne de la prostate n'a été observée [14].

Correction de l'anémie

Parmi les 815 participants (15,7 %) présentant une anémie au départ, la testostérone a corrigé l'anémie chez 41,0 % contre 27,5 % avec le placebo à 6 mois. L'amélioration des taux d'hémoglobine était corrélée à l'amélioration des niveaux d'énergie. Parmi ceux sans anémie au départ, moins d'hommes traités à la testostérone ont développé une anémie au cours de l'étude [15].

Prévention du diabète

Lorsqu'analysé parmi les environ 30 % de participants sans diabète au départ, la thérapie à la testostérone était associée à une réduction de 22,5 % de la progression vers un diabète de novo (P = 0,029). Cependant, les auteurs ont noté que 25 % des participants du groupe testostérone n'ont pas atteint la plage normale de testostérone, suggérant que l'effet de prévention du diabète pourrait être sous-estimé dans cet essai [16].

Dépression

La dépression a été signalée chez environ 50 % des participants. Des améliorations modestes des scores de dépression et des scores de l'Aging Males' Symptoms (AMS) ont été observées chez ceux présentant une dépression légère à modérée [17].

Matrice de preuves et d'efficacité

La matrice de preuves ci-dessous présente les résultats spécifiques à TRAVERSE pour les 18 catégories de symptômes/résultats TRT. Puisque TRAVERSE était un essai de sécurité (et non un essai d'efficacité thérapeutique), la force des preuves reflète la contribution de l'essai à la compréhension de chaque résultat plutôt qu'une évaluation complète de l'efficacité.

Catégories évaluées (force des preuves) : 18
Catégories avec données communautaires : 6
Catégories non évaluées (données insuffisantes) : 0 (toutes évaluées pour la force des preuves; 10 marquées N/A pour l'efficacité rapportée par la communauté)

Bienfaits et effets thérapeutiques

Les bases

TRAVERSE a été conçu comme un essai de sécurité, et non comme un essai sur les bienfaits. Son objectif principal était de déterminer si la thérapie à la testostérone cause des dommages cardiovasculaires, et non de mesurer dans quelle mesure elle aide. Cela dit, les sept sous-études qui ont émergé de l'essai brossent un portrait détaillé de ce que la thérapie à la testostérone a accompli et n'a pas accompli dans cette population.

Les bienfaits observés dans TRAVERSE étaient réels mais généralement modestes. Le désir sexuel s'est amélioré, mais pas la fonction érectile. L'anémie a été corrigée dans une proportion significative d'hommes. La progression du prédiabète au diabète a été réduite. La dépression légère à modérée a montré une certaine amélioration. Ces résultats sont cohérents avec ce que de plus petits essais avaient démontré : la thérapie à la testostérone aide de nombreux symptômes, mais ce n'est pas une solution miracle, et le degré d'amélioration dépend de la sévérité de la déficience et de la nature du symptôme.

Une façon d'interpréter les données sur les bienfaits de TRAVERSE : les hommes de cet essai étaient plus âgés (âge moyen de 63 ans), avaient de multiples conditions de santé sérieuses (70 % avaient le diabète, la plupart avaient une maladie cardiovasculaire ou des facteurs de risque), et ont atteint des taux de testostérone relativement modestes avec la thérapie par gel. Pour les hommes plus jeunes et en meilleure santé, présentant un hypogonadisme plus sévère et recevant un traitement visant des cibles de testostérone plus élevées, les bienfaits pourraient raisonnablement être plus prononcés.

Ce que TRAVERSE établit le plus clairement, c'est que ces bienfaits peuvent être poursuivis sans augmentation significative du risque de crise cardiaque, d'AVC ou de décès cardiovasculaire.

La science

Les critères d'efficacité de TRAVERSE, évalués à travers des sous-études intégrées, ont démontré les effets thérapeutiques suivants [12][13][14][15][16][17] :

Fonction sexuelle : Parmi 1 161 hommes présentant une faible libido au départ, la thérapie à la testostérone a produit une amélioration statistiquement significative de l'activité sexuelle (0,49 acte supplémentaire/jour à 6 mois, test omnibus P = 0,011) qui s'est maintenue à 24 mois. L'absence d'amélioration de la fonction érectile (mesurée par l'IIEF-EF) est cohérente avec la population étudiée : âge moyen de 65 ans, 70 % avec diabète, et comorbidités vasculaires étendues contribuant à la dysfonction érectile par des mécanismes indépendants du statut androgénique [12].

Correction de l'anémie : La testostérone a corrigé l'anémie existante chez 41,0 % contre 27,5 % des hommes à 6 mois. L'anémie a été identifiée chez 15,7 % de la population étudiée. L'amélioration de l'hémoglobine était corrélée à l'amélioration des niveaux d'énergie, établissant un lien mécanistique entre la réponse hématologique et le bénéfice symptomatique [15].

Prévention du diabète : Parmi les participants sans diabète au départ (~30 % du total), la thérapie à la testostérone a réduit la progression vers le diabète de 22,5 % (P = 0,029). Cet effet a été observé malgré un traitement probablement insuffisant : 25 % des participants n'ont pas atteint des taux normaux de testostérone, et l'augmentation médiane n'était que de 9,3 à 12,9 nmol/L. L'essai T4DM, qui a atteint des taux de testostérone plus élevés avec des injections d'undécanoate, a montré une réduction plus robuste de 41 % [16].

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Risques, effets secondaires et sécurité

Les bases

La contribution la plus importante de l'essai TRAVERSE à la sécurité du TRT est sa constatation principale : la thérapie à la testostérone n'a pas augmenté le taux de crises cardiaques, d'AVC ou de décès cardiovasculaires par rapport au placebo chez les hommes atteints d'hypogonadisme qui présentaient déjà une maladie cardiovasculaire ou un risque élevé. C'est une nouvelle véritablement rassurante, et elle a directement conduit la FDA à retirer son avertissement de sécurité le plus sérieux des produits de testostérone en février 2025.

Mais la constatation principale ne raconte pas toute l'histoire. TRAVERSE a également identifié plusieurs signaux de sécurité secondaires qui méritent attention.

Plus d'hommes dans le groupe testostérone ont développé une fibrillation auriculaire (un rythme cardiaque irrégulier) que dans le groupe placebo : 3,5 % contre 2,4 %. Plus d'hommes ont subi une lésion rénale aiguë : 2,3 % contre 1,5 %. Et plus d'hommes ont développé des caillots sanguins dans les poumons (embolie pulmonaire) : 0,9 % contre 0,5 %. Ce ne sont pas des événements courants, et les différences de risque absolu sont faibles, mais elles sont statistiquement significatives et cliniquement pertinentes.

La constatation de sécurité la plus surprenante est peut-être venue de la sous-étude sur les fractures : les hommes recevant de la testostérone avaient en fait plus de fractures que les hommes recevant le placebo (3,5 % contre 2,5 %), malgré des recherches antérieures montrant que la testostérone améliore la densité osseuse. L'explication principale est que la testostérone a amélioré l'énergie et le niveau d'activité chez des hommes auparavant sédentaires, entraînant davantage de chutes et de blessures avant que les bienfaits du renforcement osseux n'aient eu le temps de se développer.

Que signifie tout cela pour quelqu'un qui envisage le TRT? Cela signifie que le portrait de la sécurité cardiovasculaire est considérablement meilleur que ce que les avertissements précédents de la FDA suggéraient, mais cela ne veut pas dire que le TRT est sans risque. Les résultats secondaires renforcent l'importance de la surveillance médicale et de l'évaluation individualisée des risques.

La science

Sécurité cardiovasculaire (critère d'évaluation principal)

Le critère d'évaluation composite principal MACE a démontré la non-infériorité : HR 0,96 (IC 95 % : 0,78-1,17, P < 0,001 pour la non-infériorité). En termes absolus, 182 des 2 601 hommes traités à la testostérone (7,0 %) ont subi un événement MACE contre 190 des 2 603 hommes traités par placebo (7,3 %) sur un suivi moyen de 33 mois. Cela représente une différence de risque absolu d'environ 3 événements de moins pour 1 000 hommes traités (non statistiquement significatif). La mortalité cardiovasculaire était numériquement plus faible dans le groupe testostérone (HR 0,84, IC 95 % 0,63-1,12), bien que cela n'ait pas atteint la signification statistique [1].

Fibrillation auriculaire et arythmies

La fibrillation auriculaire de novo est survenue chez 91 hommes traités à la testostérone (3,5 %) contre 63 hommes traités par placebo (2,4 %), P = 0,02. La différence de risque absolu est d'environ 11 cas supplémentaires pour 1 000 hommes traités. Arythmies non fatales nécessitant une intervention : 134 (5,2 %) vs 87 (3,3 %), P = 0,001. Une étude de validation indépendante (TriNetX, n = 2 134 par cohorte) n'a pas confirmé une augmentation statistiquement significative de la FA (RR 1,48, IC 95 % 0,93-2,37), suggérant que cette constatation pourrait être spécifique à la population ou nécessiter un suivi plus long pour être confirmée [1][11].

Thromboembolie veineuse

Total des événements de TEV : 44 (1,7 %) vs 30 (1,2 %), représentant une augmentation relative de 46 %. Embolie pulmonaire : 23 (0,9 %) vs 12 (0,5 %). L'augmentation du risque absolu de TEV est d'environ 5 événements supplémentaires pour 1 000 hommes traités. Une sous-analyse hématologique de 2025 a révélé que les augmentations des neutrophiles et des monocytes induites par la testostérone étaient associées au risque de TEV (neutrophiles : OR 1,32; monocytes : OR 1,39), suggérant un mécanisme immunomodulateur [1][9].

Lésion rénale aiguë

La lésion rénale aiguë est survenue chez 60 hommes traités à la testostérone (2,3 %) contre 40 hommes traités par placebo (1,5 %), P = 0,04. La différence de risque absolu est d'environ 8 cas supplémentaires pour 1 000 hommes traités. Cette constatation a été confirmée par l'étude de validation TriNetX (RR 1,53, IC 95 % 1,07-2,18) [1][11].

Polyglobulie et hématocrite

Seulement 6 participants dans TRAVERSE ont dépassé le seuil d'hématocrite de 54 % à la dose de testostérone la plus faible et ont vu leur médication interrompue. Les modèles de Cox dépendants du temps n'ont trouvé aucune association entre les changements d'hématocrite sous traitement et le risque de MACE (HR 0,97, IC 95 % 0,92-1,02) ou le risque de TEV (HR 0,94, IC 95 % 0,84-1,05). Cette constatation est spécifique au gel transdermique de testostérone; les auteurs ont explicitement noté que ces résultats pourraient ne pas s'appliquer aux protocoles d'injection auto-administrés, qui produisent des pics de testostérone et d'hématocrite plus élevés [8].

Sécurité prostatique

Aucune augmentation de l'incidence du cancer de la prostate, du cancer de la prostate de haut grade, de la rétention urinaire aiguë ou des interventions chirurgicales pour l'hyperplasie bénigne de la prostate n'a été observée dans le groupe testostérone [14].

Fractures

Fractures cliniques : 91 (3,50 %) vs 64 (2,46 %), HR 1,43 (IC 95 % 1,04-1,97). Cette constatation était surprenante compte tenu des preuves antérieures d'amélioration de la DMO avec la testostérone. Fractures sans impact élevé : HR 1,32 (IC 95 % 0,94-1,86), non statistiquement significatif. L'étude n'incluait pas de mesure de la DMO avant/après le traitement [13].

Être informé des risques potentiels est important. Être en mesure de suivre et de documenter les effets secondaires que vous ressentez réellement est ce qui transforme la sensibilisation en sécurité. Doserly vous permet de consigner les effets secondaires au moment où ils surviennent, avec horodatage et évaluation de la sévérité, afin que rien ne passe entre les mailles du filet entre vos rendez-vous.

Si vous remarquez de l'acné, de la rétention d'eau, des changements d'humeur ou tout autre changement, disposer d'une chronologie documentée aide votre fournisseur de soins à distinguer les effets d'ajustement attendus des signaux justifiant un changement de protocole. L'application suit également vos valeurs d'hématocrite et d'APS au fil du temps, vous alertant lorsque les niveaux approchent des seuils nécessitant une attention.

Protocoles de dosage et de traitement

Les bases

TRAVERSE a utilisé un protocole de traitement spécifique qu'il est important de comprendre lors de l'interprétation de ses résultats.

Toute la testostérone a été administrée sous forme de gel topique quotidien (AndroGel 1,62 %), appliqué sur la peau. La dose était ajustable sur cinq niveaux, de 20,25 mg à 101,25 mg de testostérone par jour. La dose quotidienne moyenne était d'environ 65 mg.

L'objectif était de maintenir les taux de testostérone entre 350 et 750 ng/dL. En pratique, le taux de testostérone post-traitement typique atteint se situait dans la plage de 300 à 400 ng/dL, ce que beaucoup de cliniciens considéreraient comme un niveau de remplacement conservateur.

Ce protocole diffère significativement de ce que de nombreux hommes vivent en pratique clinique, où le TRT par injection (utilisant le cypionate ou l'énanthate de testostérone, typiquement 100 à 200 mg par semaine) atteint souvent des taux de testostérone au creux de 500 à 900 ng/dL ou plus. La question de savoir si les résultats de sécurité de TRAVERSE s'appliquent pleinement à ces protocoles d'injection à plus forte dose est une question à laquelle l'essai ne peut pas directement répondre.

La science

Protocole TRAVERSE :

• Formulation : Gel transdermique de testostérone, 1,62 % (AndroGel)
• Application : Quotidienne, topique
• Plage de doses : 20,25 mg à 101,25 mg par jour (5 niveaux de dose, ajustés par incréments de 20,25 mg)
• Volume de gel : 1,25 g à 6,25 g par jour
• Dose quotidienne moyenne : 65 mg
• Plage cible de testostérone : 350-750 ng/dL
• Testostérone médiane atteinte : 300-400 ng/dL (24 heures après l'application)
• Testostérone de base médiane : 227 ng/dL
• Augmentation médiane de la testostérone à 12 mois : 148 ng/dL [1]

La durée moyenne de traitement était de 21,7 mois, bien que 59,8 % des participants aient abandonné au mois 48. Des taux d'abandon similaires ont été observés dans le groupe placebo, suggérant que les défis d'observance n'étaient pas spécifiques à la testostérone mais reflétaient des facteurs plus larges de participation à l'essai [1].

À quoi s'attendre (chronologie)

TRAVERSE était un essai de sécurité plutôt qu'une étude sur la chronologie du traitement, mais les publications des sous-études fournissent des indications sur le cours temporel des effets du traitement observés au cours de la période de l'essai :

• Mois 0 à 6 : Les taux de testostérone augmentent vers la plage cible. Les améliorations du désir sexuel deviennent apparentes. Correction de l'anémie observée chez 41 % de ceux présentant une anémie au départ. L'hématocrite commence à augmenter (surveillance selon le protocole).
• Mois 6 à 12 : Les améliorations de l'activité sexuelle sont statistiquement significatives (0,49 acte/jour vs placebo à 6 mois, maintenu à 12 mois). Améliorations de l'énergie associées à la correction de l'anémie. Améliorations modestes des scores de dépression dans les cas légers/modérés.
• Mois 12 à 24 : Les bienfaits sur la fonction sexuelle se maintiennent à 24 mois. L'effet de prévention du diabète est mesurable (réduction de 22,5 % de la progression).
• Mois 24 à 33+ : La sécurité cardiovasculaire est confirmée sur un suivi moyen de 33 mois. La différence d'incidence de fractures devient apparente vers l'année 3 (3,8 % cumulatif dans le groupe testostérone vs 2,8 % dans le groupe placebo).
• En continu : Les effets à long terme au-delà de 33 mois ne sont pas captés par TRAVERSE. Certains experts notent que cette période de suivi pourrait être insuffisante pour détecter des effets cardiovasculaires se développant lentement ou des bienfaits à plus long terme.

Les chronologies individuelles varient considérablement en fonction du taux de testostérone de base, de la sévérité des symptômes, de la méthode d'administration, de la dose, de l'âge et des comorbidités. Les résultats de TRAVERSE reflètent une population spécifique (hommes plus âgés avec des comorbidités significatives recevant une thérapie par gel) et pourraient ne pas correspondre à l'expérience d'hommes plus jeunes et en meilleure santé recevant un TRT injectable.

Savoir à quoi s'attendre est utile. Documenter votre propre parcours semaine après semaine crée quelque chose d'encore plus précieux : une chronologie personnelle qui capture exactement comment votre thérapie à la testostérone se déroule. Le journal de symptômes de Doserly vous permet d'enregistrer les changements au fur et à mesure, en construisant un dossier détaillé dès votre première injection.

Les premières semaines du TRT peuvent sembler incertaines. Avoir un registre clair de ce qui change, et de ce qui n'a pas encore bougé, vous aide à rester ancré dans vos progrès réels plutôt que de vous fier à votre mémoire. Lorsque vous regarderez en arrière après trois mois, vous verrez le chemin parcouru d'une façon qui est facile à oublier sans documentation.

Préservation de la fertilité et axe HPG

TRAVERSE n'a pas spécifiquement évalué les critères de fertilité. L'essai a recruté des hommes âgés de 45 à 80 ans, dont la plupart ne cherchaient pas à concevoir. Cependant, le principe physiologique selon lequel la testostérone exogène supprime l'axe HPG et la spermatogenèse demeure applicable à toutes les formulations de testostérone, y compris le gel transdermique utilisé dans TRAVERSE.

Les hommes envisageant le TRT qui pourraient vouloir des enfants biologiques à l'avenir devraient discuter des stratégies de préservation de la fertilité avec leur fournisseur de soins avant d'initier le traitement. Les options incluent la banque de sperme, la co-administration de HCG, ou la considération de SERM (clomifène, enclomifène) comme alternative à la testostérone exogène pour les hommes pour qui la préservation de la fertilité est une priorité.

Pour des informations détaillées sur la fertilité, voir : Préservation de la fertilité sous TRT

Interactions et compatibilité

Cette section est abrégée pour ce guide éducatif. La contribution principale de l'essai TRAVERSE n'est pas des données d'interactions mais plutôt des preuves de sécurité cardiovasculaire qui éclairent les décisions de prescription pour toutes les formulations de testostérone.

Considérations clés de TRAVERSE pour les interactions médicamenteuses :

• Anticoagulants : L'augmentation observée des TEV et de l'EP dans TRAVERSE (risque absolu d'environ 5 événements de TEV supplémentaires pour 1 000 hommes) pourrait justifier une prudence accrue chez les hommes sous anticoagulants ou ayant des antécédents d'événements thromboemboliques.
• Médicaments antiarythmiques : L'augmentation observée de la fibrillation auriculaire (risque absolu d'environ 11 cas supplémentaires de FA pour 1 000 hommes) est pertinente pour les hommes ayant des antécédents d'arythmie.
• Médicaments antidiabétiques : La réduction de 22,5 % de la progression du diabète dans TRAVERSE suggère que les hommes sous médicaments antidiabétiques pourraient nécessiter des ajustements posologiques s'ils commencent le TRT.

Pour des informations complètes sur les interactions, voir : TRT pour débutants | Guide des analyses sanguines TRT

Cadre décisionnel

TRAVERSE apporte des preuves importantes au processus décisionnel du TRT. Avant cet essai, la mise en garde encadrée de la FDA créait un obstacle significatif à la prescription, en particulier pour les hommes présentant des facteurs de risque cardiovasculaire, la population même que TRAVERSE a été conçu pour étudier.

Ce que TRAVERSE nous dit sur la décision de commencer le TRT :

L'essai démontre que pour les hommes de 45 à 80 ans atteints d'hypogonadisme (confirmé par deux taux de testostérone à jeun inférieurs à 300 ng/dL avec symptômes) qui présentent une maladie cardiovasculaire ou des facteurs de risque cardiovasculaire, la thérapie transdermique à la testostérone n'augmente pas le risque d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs sur environ trois ans.

Ce que TRAVERSE ne nous dit pas :

• Si la testostérone injectable (qui atteint des taux de testostérone plus élevés que le gel) présente le même profil de sécurité cardiovasculaire
• Si le TRT est sécuritaire pour les hommes sans facteurs de risque cardiovasculaire significatifs (TRAVERSE a spécifiquement recruté des hommes à haut risque CV)
• Si le TRT est sécuritaire au-delà de 33 mois de suivi
• Si le TRT offre une protection cardiovasculaire (la non-infériorité n'est pas synonyme de bienfait)
• Si les hommes présentant un déclin de testostérone lié à l'âge (par opposition à un hypogonadisme pathologique) reçoivent le même équilibre risques-bienfaits

Questions à poser à votre fournisseur de soins au sujet de TRAVERSE :

• « L'essai TRAVERSE s'applique-t-il à ma situation spécifique (âge, conditions de santé, formulation de testostérone prévue)? »
• « Étant donné que TRAVERSE a utilisé un gel et atteint des taux de testostérone de 300 à 400 ng/dL, comment ses résultats s'appliquent-ils au protocole de traitement que vous recommandez? »
• « Quelle surveillance devrais-je avoir en fonction des résultats secondaires de TRAVERSE (fibrillation auriculaire, fonction rénale, caillots sanguins, risque de fracture)? »
• « Comment les résultats de TRAVERSE sur la prévention du diabète s'intègrent-ils dans mes soins, compte tenu de mon état de santé métabolique? »

Administration et guide pratique

Cette section est abrégée pour ce guide éducatif. TRAVERSE a utilisé un gel quotidien transdermique de testostérone (AndroGel 1,62 %), appliqué par voie topique. Les aspects pratiques d'administration des différentes formulations de testostérone sont couverts en détail dans les guides suivants :

• Guide des injections de testostérone
• Guide des gels et topiques de testostérone
• Guide de la testostérone orale

Surveillance et analyses de laboratoire

TRAVERSE fournit des données importantes sur les protocoles de surveillance pendant le TRT :

Analyses de base pré-TRT (telles qu'utilisées dans TRAVERSE) :

• Deux taux de testostérone sérique à jeun inférieurs à 300 ng/dL (10,4 nmol/L), confirmant l'hypogonadisme
• Évaluation du risque cardiovasculaire (TRAVERSE a recruté uniquement des hommes avec une MCV établie ou un risque CV élevé)
• Formule sanguine complète avec hématocrite
• APS (selon l'âge)

Informations de surveillance provenant de TRAVERSE :

• Hématocrite : Seulement 6 des 5 204 participants ont dépassé le seuil de 54 % sous thérapie par gel. Fait important, aucune association entre les changements d'hématocrite sous traitement et le risque de MACE ou de TEV n'a été trouvée. Cependant, les auteurs de l'étude ont averti que ces résultats s'appliquent au gel transdermique et pourraient ne pas s'appliquer aux protocoles d'injection, qui produisent des élévations d'hématocrite plus importantes.
• APS : Aucune augmentation de l'incidence du cancer de la prostate observée, ce qui appuie la recommandation actuelle des lignes directrices pour une surveillance standard de l'APS plutôt qu'un dépistage supplémentaire au-delà des protocoles normaux.
• Surveillance cardiovasculaire : TRAVERSE a démontré la non-infériorité pour le MACE, mais les résultats secondaires (augmentation de la FA, des lésions rénales aiguës et de l'EP) suggèrent que l'évaluation du rythme cardiovasculaire, la surveillance de la fonction rénale et la vigilance concernant les symptômes thromboemboliques devraient faire partie du suivi de routine du TRT.

Pour des protocoles de surveillance complets, voir : Guide des analyses sanguines TRT

Gestion des estrogènes sous TRT

TRAVERSE n'a pas spécifiquement évalué les taux d'estradiol ni l'utilisation d'inhibiteurs de l'aromatase comme critères d'évaluation. L'essai a utilisé un gel transdermique, qui produit généralement moins d'élévation des estrogènes liée à l'aromatisation que les formulations injectables en raison des taux de testostérone plus stables.

Pour des informations détaillées sur la gestion des estrogènes, voir : Gestion des estrogènes sous TRT

Arrêt du TRT / Considérations post-cycle

TRAVERSE fournit des données limitées pertinentes à l'arrêt du TRT. Le taux élevé d'abandon (59,8 % au mois 48) est notable, bien que des taux similaires aient été observés dans le groupe placebo, suggérant que l'abandon reflétait une fatigue générale vis-à-vis de l'essai plutôt que des problèmes de tolérance spécifiques au TRT.

L'essai n'a pas évalué la récupération de l'axe HPG après l'arrêt de la testostérone. Pour des informations sur l'arrêt du TRT et la récupération post-cycle, voir : Arrêt du TRT et récupération post-cycle

Populations et situations spéciales

TRAVERSE fournit des données précieuses pour plusieurs populations spéciales :

Hommes atteints de maladie cardiovasculaire

TRAVERSE a spécifiquement recruté des hommes présentant une maladie cardiovasculaire préexistante ou un risque cardiovasculaire élevé. La constatation principale (non-infériorité du MACE) s'applique directement à cette population. La perspective de l'ACC note que cette population représente le groupe pour lequel les preuves de sécurité cardiovasculaire étaient le plus urgemment nécessaires [18].

Hommes plus âgés (45 à 80 ans)

La cohorte TRAVERSE avait un âge moyen de 63 ans. Les résultats s'appliquent le plus directement aux hommes de cette tranche d'âge. La constatation de la sous-étude sur les fractures (augmentation des fractures) peut être particulièrement pertinente pour les hommes plus âgés à risque de chutes. Les fournisseurs de soins devraient envisager une évaluation du risque de chute lors de l'initiation du TRT chez les patients plus âgés.

Hommes atteints de diabète de type 2

Environ 70 % des participants de TRAVERSE avaient le diabète au départ. La réduction de 22,5 % de la progression du prédiabète au diabète chez ceux sans diabète au départ fournit des preuves que le TRT pourrait offrir des bienfaits métaboliques dans cette population [16].

Hommes atteints d'anémie

L'anémie était présente chez 15,7 % des participants de TRAVERSE et a été efficacement corrigée par la thérapie à la testostérone (41 % vs 27,5 %), avec des améliorations associées de l'énergie. Cela suggère un dépistage de l'anémie dans le cadre de l'évaluation de l'hypogonadisme [15].

Hommes atteints de dépression

La dépression a été signalée chez environ 50 % des participants de TRAVERSE. Des améliorations modestes ont été observées dans les cas légers à modérés, ce qui appuie le dépistage de la dépression chez les hommes hypogonadiques [17].

Réglementation, assurance et contexte international

TRAVERSE a eu un impact direct et profond sur la réglementation de la testostérone :

États-Unis (FDA)

• 28 février 2025 : La FDA a émis des changements d'étiquetage à l'échelle de la classe pour tous les produits de testostérone basés sur les résultats de TRAVERSE et les données de l'étude ABPM [2].
• Retrait de la mise en garde encadrée : Le libellé relatif au risque accru d'événements cardiovasculaires indésirables a été retiré de toutes les étiquettes de produits de testostérone. Cet avertissement était en place depuis 2015.
• Limitation d'utilisation maintenue : La distinction entre le traitement approuvé par la FDA de l'hypogonadisme classique et le traitement hors indication du déclin de testostérone lié à l'âge demeure sur toutes les étiquettes.
• Résultats de TRAVERSE ajoutés : Toutes les étiquettes de produits de testostérone incluent désormais les données de sécurité cardiovasculaire de l'essai.
• Avertissement sur la pression artérielle ajouté : Basé sur des études ABPM distinctes (non TRAVERSE), des avertissements concernant l'augmentation de la pression artérielle ont été ajoutés ou élargis pour tous les produits.
• Classification annexe III : La testostérone demeure une substance contrôlée de l'annexe III. Un panel d'experts de la FDA en décembre 2025 a soutenu à l'unanimité le retrait des avertissements restants liés à la prostate, et certains membres du panel ont discuté d'une reclassification potentielle du statut de la testostérone, bien qu'il s'agisse d'un processus réglementaire distinct et de longue durée.

Impact international

L'Agence européenne des médicaments (EMA) avait précédemment conclu (avant TRAVERSE) qu'il n'y avait aucune preuve constante de risque cardiovasculaire accru avec la testostérone. Les résultats de TRAVERSE s'alignent avec cette évaluation antérieure. Le European Expert Panel for Testosterone Research a publié une déclaration de position en 2025 concluant que la thérapie à la testostérone est sécuritaire du point de vue cardiovasculaire lorsque prescrite à des patients adéquatement sélectionnés [19].

Questions fréquemment posées

Qu'est-ce que l'essai TRAVERSE?
TRAVERSE est le plus grand essai contrôlé randomisé jamais mené pour déterminer si le traitement de remplacement de la testostérone augmente le risque de crises cardiaques, d'AVC ou de décès cardiovasculaire. Il a recruté plus de 5 200 hommes dans 316 sites aux États-Unis et a été publié dans le New England Journal of Medicine en 2023.

Qu'a trouvé l'essai TRAVERSE?
L'essai a trouvé que la thérapie à la testostérone était non inférieure au placebo pour les événements cardiovasculaires indésirables majeurs (crises cardiaques, AVC, décès cardiovasculaire). En termes plus simples, les hommes recevant de la testostérone avaient le même taux de ces événements que les hommes recevant un gel placebo. Le taux d'événements était de 7,0 % dans le groupe testostérone contre 7,3 % dans le groupe placebo sur environ trois ans.

Pourquoi l'essai TRAVERSE a-t-il été mené?
La FDA a demandé l'essai en 2014 après que des études antérieures plus petites aient soulevé des préoccupations concernant le risque cardiovasculaire avec la thérapie à la testostérone. Ces préoccupations ont conduit à une mise en garde encadrée (le type d'avertissement médicamenteux le plus sérieux) placée sur tous les produits de testostérone en 2015.

La FDA a-t-elle modifié l'avertissement sur la testostérone à cause de TRAVERSE?
Oui. En février 2025, la FDA a retiré la mise en garde encadrée relative au risque cardiovasculaire de tous les produits de testostérone, citant les résultats de TRAVERSE. Il s'agit de l'un des changements réglementaires les plus importants de l'histoire de la thérapie à la testostérone.

TRAVERSE prouve-t-il que le TRT est complètement sécuritaire?
Non. TRAVERSE a démontré la non-infériorité pour les événements cardiovasculaires majeurs, ce qui n'est pas la même chose que prouver une sécurité globale. L'essai a identifié des taux accrus de fibrillation auriculaire, de lésion rénale aiguë, d'embolie pulmonaire et de fractures dans le groupe testostérone. Ces résultats secondaires, bien qu'impliquant de petites différences de risque absolu, justifient une surveillance continue.

TRAVERSE s'applique-t-il à la testostérone injectable?
L'essai a utilisé un gel transdermique de testostérone (pas des injections) et a atteint des taux de testostérone relativement modestes (typiquement 300 à 400 ng/dL). La question de savoir si les résultats s'appliquent pleinement aux protocoles injectables qui atteignent des taux de testostérone plus élevés fait l'objet de discussions continues. Aucun ECR comparable n'existe pour la testostérone injectable.

Qu'en est-il du risque accru de fractures?
La sous-étude TRAVERSE sur les fractures a trouvé que les hommes recevant de la testostérone avaient plus de fractures cliniques que ceux recevant le placebo (3,5 % contre 2,5 %). Cette constatation a surpris les chercheurs, car des études antérieures avaient montré que la testostérone améliore la densité osseuse. L'explication principale est que la testostérone a amélioré l'énergie et l'activité chez des hommes auparavant sédentaires, entraînant davantage de chutes avant que les effets de renforcement osseux ne puissent se développer.

TRAVERSE s'applique-t-il aux hommes plus jeunes?
TRAVERSE a recruté des hommes âgés de 45 à 80 ans présentant une maladie cardiovasculaire ou des facteurs de risque. Ses résultats s'appliquent le plus directement à cette population. Les hommes plus jeunes et en meilleure santé envisageant le TRT peuvent tirer une certaine réassurance des résultats, mais l'essai n'aborde pas directement leur profil de risque spécifique.

Qu'en est-il du TRT et du cancer de la prostate?
TRAVERSE n'a trouvé aucune augmentation du cancer de la prostate ni d'événements liés à la prostate dans le groupe testostérone. Cela s'aligne avec le corpus de preuves croissant indiquant que le remplacement de la testostérone à des niveaux physiologiques n'augmente pas le risque de cancer de la prostate.

Les résultats de TRAVERSE devraient-ils changer la façon dont je parle du TRT avec mon médecin?
TRAVERSE fournit des preuves qui devraient réduire la préoccupation de sécurité cardiovasculaire qui dominait auparavant de nombreuses conversations sur le TRT. L'essai permet une discussion plus équilibrée axée sur la question de savoir si vous avez un hypogonadisme véritable, quels bienfaits vous pourriez attendre, et quelle surveillance est appropriée pour votre situation spécifique. Il n'élimine pas le besoin d'une évaluation individualisée et d'une supervision médicale.

Mythe vs. fait

Mythe : « Le TRT cause des crises cardiaques. »
Fait : L'essai TRAVERSE, le plus grand ECR conçu pour évaluer les résultats cardiovasculaires du TRT, n'a trouvé aucune augmentation des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (crises cardiaques, AVC, décès cardiovasculaire) chez les hommes atteints d'hypogonadisme présentant un risque cardiovasculaire préexistant ou élevé (HR 0,96, IC 95 % : 0,78-1,17). En termes absolus, 182 des 2 601 hommes traités à la testostérone (7,0 %) ont subi un événement cardiovasculaire contre 190 des 2 603 hommes traités par placebo (7,3 %) [1]. La FDA a retiré la mise en garde encadrée cardiovasculaire de tous les produits de testostérone en février 2025 en se basant sur ces résultats [2].

Mythe : « Les anciennes études prouvant que le TRT est dangereux étaient de la science solide. »
Fait : Les études qui ont déclenché l'avertissement de la FDA en 2015 avaient des limites significatives. L'essai TOM (2010) était une petite étude portant sur 209 hommes fragiles à mobilité réduite âgés de 65 ans et plus, qui n'était pas conçue ni dimensionnée pour évaluer les résultats cardiovasculaires [3]. L'étude Vigen (2013) était une analyse observationnelle rétrospective par la suite critiquée pour des erreurs méthodologiques incluant la classification erronée de données [4]. Ni l'une ni l'autre ne représentait la qualité de preuves qu'un essai de résultats cardiovasculaires correctement conçu comme TRAVERSE fournit.

Mythe : « TRAVERSE a prouvé que le TRT est parfaitement sécuritaire. »
Fait : TRAVERSE a démontré la non-infériorité pour les événements cardiovasculaires majeurs, ce qui est une constatation importante mais spécifique. L'essai a également identifié des augmentations statistiquement significatives de la fibrillation auriculaire (3,5 % vs 2,4 %), de la lésion rénale aiguë (2,3 % vs 1,5 %), de l'embolie pulmonaire (0,9 % vs 0,5 %) et des fractures cliniques (3,5 % vs 2,5 %) [1][13]. La non-infériorité pour un critère d'évaluation n'équivaut pas à une sécurité globale pour tous les résultats.

Mythe : « TRAVERSE signifie que n'importe quelle dose de testostérone à n'importe quel niveau est sécuritaire. »
Fait : TRAVERSE a utilisé un gel transdermique atteignant des taux médians de testostérone de 300 à 400 ng/dL, bien en dessous des taux couramment atteints avec les protocoles TRT injectables. La question de savoir si les résultats de sécurité cardiovasculaire s'appliquent aux protocoles d'injection visant 600 à 1 200 ng/dL n'a pas été testée dans un ECR comparable. Les résultats de TRAVERSE ne devraient pas être extrapolés au dosage supraphysiologique.

Mythe : « Le TRT cause le cancer de la prostate. »
Fait : TRAVERSE n'a trouvé aucune augmentation du cancer de la prostate, du cancer de la prostate de haut grade, de la rétention urinaire aiguë ou des interventions chirurgicales liées à l'HBP dans le groupe testostérone sur un suivi médian de 3,19 ans. Cela est cohérent avec l'hypothèse du modèle de saturation et le corpus de preuves croissant indiquant que le remplacement de la testostérone à des niveaux physiologiques n'augmente pas le risque de cancer de la prostate [14].

Mythe : « Un hématocrite élevé sous TRT signifie que vous allez avoir un caillot sanguin. »
Fait : Dans TRAVERSE, les modèles de Cox dépendants du temps n'ont trouvé aucune association entre les changements d'hématocrite sous traitement et le risque de MACE (HR 0,97, IC 95 % 0,92-1,02) ou le risque de TEV (HR 0,94, IC 95 % 0,84-1,05). Seulement 6 participants ont dépassé le seuil d'hématocrite de 54 %. Cependant, ces résultats s'appliquent spécifiquement à la thérapie par gel transdermique et pourraient ne pas s'appliquer aux protocoles d'injection qui produisent des élévations d'hématocrite plus importantes [8].

Mythe : « Le TRT renforce vos os, donc vous aurez moins de fractures. »
Fait : Malgré des études antérieures montrant que la testostérone améliore la densité minérale osseuse, la sous-étude TRAVERSE sur les fractures a trouvé une incidence accrue de fractures cliniques dans le groupe testostérone (3,5 % vs 2,5 %, HR 1,43). L'explication la plus probable est l'augmentation de l'activité physique chez des hommes auparavant sédentaires, entraînant davantage de chutes. Les fractures sans impact élevé ont principalement contribué à la différence; les fractures de fragilité n'ont pas augmenté de manière significative [13].

Mythe : « Une fois que vous commencez le TRT, vous ne pouvez jamais arrêter. »
Fait : C'est un sujet nuancé qui n'est pas directement abordé par TRAVERSE. Le taux élevé d'abandon (59,8 % au mois 48, avec des taux similaires dans le groupe placebo) montre que de nombreux participants ont arrêté le traitement sans conséquences catastrophiques. Cependant, la récupération de la fonction de l'axe HPG après l'arrêt du TRT dépend de la cause sous-jacente de l'hypogonadisme, de la durée d'utilisation, de l'âge et d'autres facteurs. TRAVERSE ne fournit pas de données sur les résultats de récupération.

Mythe : « Les protocoles des cliniques TRT sont validés par TRAVERSE. »
Fait : De nombreuses cliniques TRT utilisent des protocoles d'injection visant des taux de testostérone de 800 à 1 200 ng/dL ou plus. TRAVERSE a utilisé un gel transdermique atteignant des taux de 300 à 400 ng/dL. L'essai a validé la sécurité cardiovasculaire d'un remplacement modeste de testostérone par gel, et non les protocoles d'optimisation agressive utilisés par certaines cliniques. La distinction est importante.

Sources et références

Essai phare

[1] Lincoff AM, Bhasin S, Flevaris P, et al. Cardiovascular safety of testosterone-replacement therapy. N Engl J Med. 2023;389:107-117. doi:10.1056/NEJMoa2215025

Sources gouvernementales/institutionnelles

[2] U.S. Food and Drug Administration. FDA issues class-wide labeling changes for testosterone products. February 28, 2025. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-issues-class-wide-labeling-changes-testosterone-products

Études pré-TRAVERSE

[3] Basaria S, Coviello AD, Travison TG, et al. Adverse events associated with testosterone administration. N Engl J Med. 2010;363:109-122. doi:10.1056/NEJMoa1000485

[4] Vigen R, O'Donnell CI, Baron AE, et al. Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with low testosterone levels. JAMA. 2013;310(17):1829-1836.

[5] European Medicines Agency. No consistent evidence of an increased risk of heart problems with testosterone medicines. November 2014.

Mécanisme et hématologie

[6] Kloner RA, Carson C 3rd, Dobs A, et al. Testosterone and cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol. 2016;67(5):545-557.

[7] Bachman E, Travison TG, Basaria S, et al. Testosterone induces erythrocytosis via increased erythropoietin and suppressed hepcidin. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(11):3972-3979.

[8] Pencina KM, et al. Efficacy of testosterone replacement therapy in correcting anaemia in men with hypogonadism. JAMA Network Open. 2023;6(10):e2340030. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.40030

Sous-études TRAVERSE et analyses connexes

[9] TRAVERSE hematologic sub-analysis: Association of testosterone-induced increase in neutrophil and monocyte counts with thromboembolic events. 2025. PMID: 40246046.

[10] Swerdloff RS, Wang C, Cunningham G, et al. Long-term pharmacokinetics of transdermal testosterone gel in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(12):4500-4510.

[11] Validation study: Association of testosterone replacement therapy with atrial fibrillation and acute kidney injury. J Sex Med. 2024;21(12). PMID: 39487489.

[12] Pencina KM, et al. Effect of testosterone replacement therapy on sexual function and hypogonadal symptoms in men with hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab. 2023. doi:10.1210/clinem/dgad484

[13] Snyder PJ, et al. Testosterone treatment and fractures in men with hypogonadism. N Engl J Med. 2024;390:203-211. doi:10.1056/NEJMoa2308836

[14] Bhasin S, et al. Prostate safety events during testosterone replacement therapy in men with hypogonadism: a randomized clinical trial. JAMA Network Open. 2023;6(12):e2348692. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.48692

[15] Pencina KM, et al. Efficacy of testosterone replacement therapy in correcting anaemia in men with hypogonadism. JAMA Network Open. 2023;6(10):e2340030.

[16] Bhasin S, Lincoff AM, et al. Effect of testosterone on progression from prediabetes to diabetes in men with hypogonadism: a substudy of the TRAVERSE randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2024. doi:10.1001/jamainternmed.2023.7862

[17] Bhasin S, et al. Depressive syndromes in men with hypogonadism in the TRAVERSE trial: response to testosterone replacement therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2024. doi:10.1210/clinem/dgae026

Perspectives d'experts et lignes directrices

[18] American College of Cardiology. Journal Scan: Cardiovascular safety of testosterone-replacement therapy. June 20, 2023. https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Journal-Scans/2023/06/20/14/42/cardiovascular-safety-of-testosterone

[19] Zitzmann M, Rastrelli G, Murray RD, et al. Cardiovascular safety of testosterone therapy: insights from the TRAVERSE trial and beyond. A position statement of the European Expert Panel for Testosterone Research. Andrology. 2025. doi:10.1111/andr.13849

[20] Hackett G, Ramachandran S. Making sense of the TRAVERSE trials. Androgen Society. https://www.androgensociety.org/learning-resources/traverse

Données d'essais connexes

[21] Bhasin S, Lincoff AM, Basaria S, et al. Effects of long-term testosterone treatment on cardiovascular outcomes in men with hypogonadism: rationale and design of the TRAVERSE study. Am Heart J. 2022;245:41-50.

[22] Wittert G, et al. Testosterone treatment to prevent or revert type 2 diabetes in men enrolled in a lifestyle programme (T4DM). Lancet Diabetes Endocrinol. 2021. doi:10.1016/S2213-8587(20)30367-3

Lignes directrices cliniques

[23] Bhasin S, Brito JP, Cunningham GR, et al. Testosterone therapy in men with hypogonadism: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(5):1715-1744.

Guides connexes et liens croisés

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