Nomegestrol Acetate: The Complete HRT Guide

Référence rapide

Vue d'ensemble / Qu'est-ce que l'acétate de nomégestrol ?

Les bases

L'acétate de nomégestrol, souvent désigné par son abréviation NOMAC, est un progestogène utilisé dans le traitement hormonal substitutif de la ménopause et pour le traitement de divers troubles gynécologiques. Si vous prenez une thérapie aux estrogènes et que vous avez encore votre utérus, vous avez besoin d'un progestogène pour protéger votre muqueuse utérine de la prolifération excessive que les estrogènes seuls peuvent causer. Le NOMAC est l'une des options pour assurer cette protection.

Ce qui distingue le NOMAC de nombreux autres progestogènes, c'est sa lignée chimique. Alors que les progestatifs plus anciens comme la noréthindrone et le lévonorgestrel sont dérivés de la testostérone (ce qui explique pourquoi ils entraînent parfois des effets secondaires androgéniques comme l'acné et des modifications du cholestérol), le NOMAC appartient à la famille de la 19-norprogestérone. Il a été conçu spécifiquement pour être proche de la progestérone naturelle dans sa sélectivité, se liant fortement au récepteur de la progestérone tout en n'ayant essentiellement aucune interaction avec les récepteurs des estrogènes, des glucocorticoïdes ou des minéralocorticoïdes [1]. Cette sélectivité se traduit par un profil d'effets secondaires que de nombreux cliniciens considèrent comme favorable, particulièrement en ce qui concerne la neutralité métabolique.

Le NOMAC est utilisé en pratique clinique depuis son introduction en Europe en 1986, initialement commercialisé sous le nom de Lutenyl pour les troubles gynécologiques et la prise en charge des symptômes de la ménopause. Il est largement prescrit en France, en Italie, en Belgique et dans plusieurs autres pays européens, ainsi que dans certaines régions d'Amérique latine et d'Asie. Un point important pour les lecteurs en Amérique du Nord : le NOMAC n'est pas approuvé par la FDA ou Santé Canada et n'est pas disponible aux États-Unis ni au Canada [2].

Dans le contexte du THS, le NOMAC est le plus souvent prescrit dans le cadre de la combinaison Naemis (1,5 mg d'estradiol + 3,75 mg de NOMAC) dans un régime séquentiel cyclique. Il est également disponible sous forme de comprimé en monothérapie (Lutenyl, 3,75 mg ou 5 mg) pour une utilisation aux côtés d'estrogènes prescrits séparément ou pour des troubles gynécologiques sans estrogènes.

La science

L'acétate de nomégestrol (17alpha-acétoxy-6-méthyl-19-norprégna-4,6-diène-3,20-dione ; C23H30O4 ; masse moléculaire 370,489 g/mol) est un stéroïde norpregnane synthétique classé comme dérivé de la 19-norprogestérone. Il a été décrit pour la première fois dans la littérature en 1983 sous le nom de code de développement TX-066 et a été développé par les Laboratoires Theramex à Monaco [1][2].

Le NOMAC occupe une position distincte en pharmacologie des progestogènes. Le squelette structurel de la 19-norprogestérone le différencie des dérivés de la 19-nortestostérone (noréthindrone, lévonorgestrel, désogestrel) qui dominaient les thérapies hormonales antérieures. Cette distinction structurelle a des conséquences fonctionnelles : le NOMAC démontre une affinité de liaison relative pour le récepteur de la progestérone (RP) de 125 % par rapport au promégestrone (comparé à 50 % pour la progestérone elle-même et 65 % pour l'acétate de mégestrol), tout en présentant une affinité négligeable pour le récepteur des estrogènes (0 %), une affinité minimale pour le récepteur des glucocorticoïdes (6 %) et aucune liaison au récepteur des minéralocorticoïdes [3][4].

Le NOMAC a été catégorisé par Sitruk-Ware (2004) comme un « progestatif de quatrième génération » aux côtés du diénogest, de la drospirénone et du trimégestone, reflétant la tendance vers des progestogènes conçus pour une sélectivité améliorée des récepteurs et une approximation plus proche des effets physiologiques de la progestérone [5]. Plusieurs lignes directrices cliniques, incluant celles de l'International Menopause Society, ont reconnu les avantages potentiels des dérivés de la 19-norprogestérone comme le NOMAC dans le traitement hormonal substitutif de la ménopause, particulièrement en ce qui concerne la neutralité métabolique et les effets sur le tissu mammaire [6][7].

Identité médicale / chimique

Nom générique : Acétate de nomégestrol (NOMAC)

Nom chimique : 17alpha-Acétoxy-6-méthyl-19-norprégna-4,6-diène-3,20-dione

Formule moléculaire : C23H30O4

Masse moléculaire : 370,489 g/mol

Numéro CAS : 58652-20-3

UNII : 83J78V5W05

Classe de médicament : Progestogène (dérivé de la 19-norprogestérone)

Code ATC : G03DB04

Première introduction : 1986 (Europe, pour le THS et les troubles gynécologiques)

Noms de marque par pays/région :

Fabricant : Theramex Ireland Limited (titulaire actuel de l'autorisation de mise sur le marché pour les produits de l'UE). Développé à l'origine par les Laboratoires Theramex (Monaco).

Mécanisme d'action

Les bases

Le NOMAC agit en se liant aux récepteurs de la progestérone dans tout votre corps, avec un effet particulièrement puissant sur la muqueuse utérine. Pensez-y comme une clé très ciblée qui s'ajuste précisément à la serrure de la progestérone, tout en ignorant largement les autres serrures hormonales à proximité. Cette sélectivité est au cœur de son attrait clinique.

Dans l'utérus, le NOMAC transforme la muqueuse d'une phase de croissance (stimulée par les estrogènes) en un état stable et organisé. C'est exactement ce dont vous avez besoin lorsque vous prenez une thérapie aux estrogènes : cela empêche la prolifération de l'endomètre qui peut mener à l'hyperplasie ou au cancer. L'affinité du NOMAC pour le récepteur de la progestérone est environ 2,5 fois celle de la progestérone naturelle, ce qui se traduit par une protection endométriale puissante à des doses relativement modestes [1][8].

Le NOMAC possède également une légère activité anti-androgénique. Cela signifie qu'il agit contre les effets des androgènes (hormones de type masculin), ce qui pourrait théoriquement aider avec des symptômes comme l'acné ou la pilosité excessive, bien que ces bienfaits chez les femmes ménopausées n'aient pas été étudiés de manière approfondie.

Une distinction importante par rapport à la progestérone micronisée (Prometrium/Utrogestan) : le NOMAC ne produit pas d'allopregnanolone, le métabolite cérébral calmant qui confère à la progestérone micronisée ses effets sédatifs et anxiolytiques. Cela signifie que le NOMAC est moins susceptible de causer de la somnolence, mais il ne procurera pas non plus les effets favorisant le sommeil que de nombreuses femmes apprécient avec la progestérone micronisée [4].

La science

Le NOMAC exerce ses effets biologiques primaires par une liaison de haute affinité au récepteur nucléaire de la progestérone (RP), fonctionnant comme un agoniste complet sélectif. Son affinité de liaison pour le RP est d'environ 125 % par rapport au promégestrone comme ligand de référence, soit environ 2,5 fois celle de la progestérone endogène [3][4][8].

Le profil de sélectivité des récepteurs du NOMAC est sa caractéristique pharmacologique déterminante :

• Récepteur de la progestérone (RP) : Haute affinité (Ki environ 3 nM). Agoniste complet. Transformation endométriale puissante et activité antigonadotrope [3].
• Récepteur des androgènes (RA) : Affinité modérée (42 % par rapport à la métribolone). Fonctionne comme antagoniste, conférant une activité anti-androgénique partielle estimée à 5-90 % de la puissance de l'acétate de cyprotérone selon le système d'essai [3][4].
• Récepteur des estrogènes (RE) : Aucune liaison significative (0 %) [3].
• Récepteur des glucocorticoïdes (RG) : Affinité minimale (6 %). Activité glucocorticoïde cliniquement insignifiante, contrairement à l'acétate de médroxyprogestérone qui présente une liaison RG substantielle [3][4].
• Récepteur des minéralocorticoïdes (RM) : Aucune liaison (0 %). Aucun effet antiminéralocorticoïde, le distinguant de la progestérone (qui possède une activité RM) et de la drospirénone (qui possède de puissants effets antiminéralocorticoïdes) [3].

Au niveau endométrial, le NOMAC induit une transformation sécrétoire et s'oppose à la prolifération induite par les estrogènes par des mécanismes médiés par le RP, incluant la régulation à la baisse des récepteurs des estrogènes, l'induction d'enzymes locales d'inactivation de l'estradiol (17bêta-HSD) et la décidualisation stromale [1][4].

Dans le tissu mammaire, le NOMAC démontre plusieurs propriétés potentiellement favorables : il ne stimule pas la prolifération de cellules mammaires normales ou cancéreuses in vitro, n'active pas la voie proliférative médiée par PGRMC1 (contrairement à certains progestatifs synthétiques), et réduit les effets prolifératifs de l'estradiol lors de l'administration conjointe dans des modèles de culture cellulaire. De plus, le NOMAC inhibe la stéroïde sulfatase et stimule l'activité de l'estrogène sulfotransférase dans les cellules mammaires, ce qui pourrait réduire les concentrations locales d'estrogènes dans le tissu mammaire [9][10]. Ces résultats in vitro sont cohérents avec le profil de la classe des 19-norprogestérones, mais n'ont pas été confirmés par des études cliniques à grande échelle portant spécifiquement sur l'incidence du cancer du sein.

Visualisation des voies et des systèmes

Pharmacocinétique / Physiologie hormonale

Les bases

Lorsque vous prenez le NOMAC sous forme de comprimé, il est relativement bien absorbé par votre système digestif. Environ 63 % de la dose atteint votre circulation sanguine sous forme active, ce qui est assez bon pour un progestogène oral et substantiellement plus élevé que la progestérone micronisée (environ 15-20 %) ou l'acétate de médroxyprogestérone (1-10 %) [1][4].

L'une des caractéristiques les plus distinctives du NOMAC est sa longue demi-vie. Il faut environ 50 heures (environ deux jours) pour que la moitié du médicament soit éliminée de votre système, bien que cela puisse varier de 30 à 80 heures selon l'individu. C'est beaucoup plus long que la progestérone micronisée (qui est éliminée en quelques heures) et signifie que le NOMAC procure des niveaux sanguins plus stables avec un dosage une fois par jour. Cela signifie également que si vous oubliez une dose, il y a plus de marge avant que les niveaux ne diminuent significativement [1][4].

Le NOMAC se lie principalement à l'albumine dans le sang (97,5-98 % de liaison aux protéines) et ne se lie pas à la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) ni à la globuline liant les corticostéroïdes (CBG). Cela vaut la peine d'être noté car certains progestatifs affectent les niveaux de SHBG, ce qui peut à son tour influencer la quantité d'estrogènes et de testostérone libres circulant dans votre corps. L'absence de liaison du NOMAC à la SHBG signifie qu'il est moins susceptible de modifier ces dynamiques [4].

Le foie dégrade le NOMAC par un processus impliquant principalement le système enzymatique CYP3A4. Cela signifie que les médicaments qui affectent l'activité du CYP3A4 (comme la rifampicine, qui l'accélère, ou le kétoconazole, qui la ralentit) peuvent modifier la façon dont le NOMAC agit dans votre corps. Les métabolites produits sont essentiellement inactifs [4].

La science

Absorption : Le NOMAC démontre une absorption orale rapide, atteignant des concentrations sériques maximales en environ 2 à 4 heures après l'administration. La biodisponibilité orale absolue est de 63 %, substantiellement plus élevée que la progestérone micronisée (~15-20 %) ou le MPA (~1-10 %). Cette biodisponibilité supérieure reflète les modifications structurelles qui résistent au métabolisme hépatique de premier passage extensif [1][4].

Distribution : La liaison aux protéines est de 97,5-98 %, exclusivement à l'albumine. Le NOMAC ne montre aucune affinité pour la SHBG ou la CBG, ce qui le différencie du lévonorgestrel et de la noréthindrone (qui se lient à la SHBG) et de la progestérone (qui se lie à la CBG) [4].

Métabolisme : Le métabolisme hépatique se fait principalement par hydroxylation médiée par le CYP3A4, le CYP3A3 et le CYP2A6. Six métabolites principaux ont été identifiés, tous avec une activité progestogénique nulle ou minimale. Contrairement à la progestérone micronisée, le NOMAC ne subit pas de 5-alpha-réduction en métabolites neurostéroïdes tels que l'allopregnanolone [4].

Élimination : La demi-vie d'élimination est d'environ 50 heures (intervalle de 30 à 80 heures), parmi les plus longues des progestogènes utilisés cliniquement. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes après environ 5 jours d'administration répétée. L'excrétion se fait par l'urine et les fèces [4].

Pharmacocinétique de Naemis (THS) à l'état d'équilibre :

La co-administration d'estradiol et de NOMAC dans la formulation Naemis augmente la Cmax de l'estradiol d'environ 25 % et celle du NOMAC d'environ 36 % comparativement à l'administration séparée [8].

Comprendre comment votre corps absorbe et métabolise les hormones est une chose. Suivre votre protocole réel — doses, moment et voie — vous donne les données pour avoir des conversations plus productives avec votre prescripteur. Doserly vous permet de consigner chaque dose avec des détails spécifiques à la voie, construisant un dossier clair de votre protocole hormonal au fil du temps.

Que vous soyez sous timbres, gels, comprimés oraux ou une combinaison, l'application suit votre calendrier et vous signale quand les doses sont dues. Quand votre fournisseur vous demande comment votre protocole se déroule, vous aurez une réponse précise au lieu d'une estimation approximative.

Recherche et données cliniques

Les bases

Le NOMAC est étudié en pratique clinique depuis plusieurs décennies, principalement dans des milieux de recherche européens. Bien qu'il ne dispose pas des données massives d'essais contrôlés randomisés qui caractérisent des médicaments comme l'acétate de médroxyprogestérone (étudié dans le WHI) ou la progestérone micronisée (étudiée dans de multiples grandes études observationnelles), il existe un ensemble significatif de preuves qui éclairent son utilisation clinique.

Les données suggèrent globalement que le NOMAC est un progestogène efficace pour la protection endométriale, avec un profil de sécurité métabolique qui se compare favorablement aux progestatifs synthétiques plus anciens. La recherche a systématiquement constaté que le NOMAC n'affecte pas négativement les niveaux de cholestérol, la régulation de la glycémie, les paramètres de coagulation sanguine ou le poids corporel lorsqu'il est combiné avec l'estradiol dans le THS [1][11].

Un domaine d'intérêt particulier est celui des effets sur le tissu mammaire. Des études en laboratoire ont montré que le NOMAC, contrairement à certains autres progestatifs synthétiques, ne stimule pas la croissance des cellules mammaires. En fait, il semble réduire l'effet prolifératif des estrogènes sur le tissu mammaire dans des études en éprouvette [9][10]. Bien que ces résultats soient encourageants, ils n'ont pas encore été confirmés par des études à grande échelle au niveau populationnel examinant les taux réels de cancer du sein chez les utilisatrices de NOMAC comparativement aux utilisatrices d'autres progestogènes.

La science

Facteurs de risque cardiovasculaire : Une étude randomisée en double aveugle menée par Pélissier et al. (1995) a comparé deux combinaisons orales d'estradiol-NOMAC (1 mg E2/2,5 mg NOMAC et 1,5 mg E2/3,75 mg NOMAC) contre placebo chez 57 femmes ménopausées naturellement non hystérectomisées sur trois cycles de traitement. Les deux traitements actifs ont significativement réduit le cholestérol total, le cholestérol LDL et la lipoprotéine(a). La combinaison à dose plus élevée a en outre augmenté l'apolipoprotéine A1. Aucun changement significatif n'a été observé pour la pression artérielle, la glycémie, le cholestérol HDL, les triglycérides, l'antithrombine III, le fibrinogène, le plasminogène, le fragment de prothrombine 1+2, la protéine C ou la protéine S totale et libre [11].

Métabolisme osseux : Trémollières et al. (2006) ont mené une étude randomisée, en double aveugle et multicentrique chez 176 femmes post-ménopausées (1 à 10 ans après la ménopause) comparant le placebo, 1,5 mg d'E2 seul et 1,5 mg d'E2/3,75 mg de NOMAC (Naemis) sur 12 semaines. Quatre marqueurs biochimiques du remodelage osseux ont diminué dans le groupe E2/NOMAC, tandis que seulement trois ont diminué dans le groupe E2 seul. Notamment, la désoxypyridinoline (un marqueur de résorption osseuse) a diminué dans le groupe E2/NOMAC mais a légèrement augmenté dans le groupe E2 seul (p < 0,001), suggérant que le NOMAC pourrait renforcer les effets squelettiques de l'estradiol [12].

Profil hémostatique : Les données in vitro et l'étude cardiovasculaire de Pélissier démontrent que le NOMAC préserve les effets hémostatiques bénéfiques des estrogènes sans introduire de changements prothrombotiques. Cela est cohérent avec son absence d'activité aux récepteurs des glucocorticoïdes et des androgènes, qui sont les voies par lesquelles certains progestatifs affectent défavorablement la coagulation [1][11].

Effets sur le tissu mammaire : De multiples études in vitro ont démontré que le NOMAC ne stimule pas la prolifération des cellules mammaires normales ou cancéreuses (lignées cellulaires MCF-7, T47-D). Shields-Botella et al. (2005) ont montré que le NOMAC inhibe la stéroïde sulfatase (réduisant la conversion du sulfate d'estrone en estrone) et stimule l'estrogène sulfotransférase (favorisant l'inactivation de l'estrone en sulfate d'estrone) dans les cellules cancéreuses mammaires [9]. Neubauer et al. (2013) ont démontré que le NOMAC, comme la progestérone naturelle, ne stimule pas la prolifération des cellules mammaires par la voie PGRMC1, contrairement à certains autres progestatifs synthétiques [10]. Del Pup et al. (2014) ont conclu que le profil endocrinien et métabolique des formulations NOMAC/E2 devrait entraîner une stimulation moindre du tissu mammaire comparativement aux combinaisons contenant des progestatifs plus anciens [13].

Soulagement des symptômes de la ménopause : Le RCP de Naemis confirme que les phases de traitement par estradiol et NOMAC/estradiol réduisent significativement les plaintes ménopausiques dans les essais cliniques. Le régime séquentiel (estradiol jours 1-10, estradiol + NOMAC jours 11-24, pause de 4 jours) produit un saignement de retrait prévisible et un contrôle efficace des symptômes [8].

Matrice de preuves et d'efficacité

La matrice suivante utilise les 20 catégories de symptômes/résultats du THS. Le NOMAC est évalué uniquement lorsque des preuves suffisantes existent. La force des preuves reflète la qualité et la quantité de la recherche clinique. L'efficacité rapportée reflète les résultats rapportés par la communauté lorsque disponibles.

Catégories non évaluées (preuves insuffisantes pour le NOMAC spécifiquement) : Anxiété et réponse au stress, Fonction cognitive, Santé génito-urinaire (SGM), Composition corporelle et poids, Santé articulaire et musculosquelettique, Énergie et fatigue, Céphalées et migraines, Menstruel et reproductif, Autres symptômes physiques.

Bienfaits et effets thérapeutiques

Les bases

Le principal bienfait du NOMAC dans le cadre du THS est sa capacité à protéger votre muqueuse utérine pendant que vous prenez des estrogènes, tout en le faisant avec des effets secondaires métaboliques minimaux. Contrairement à certains progestatifs plus anciens qui peuvent partiellement annuler les effets bénéfiques des estrogènes sur le cholestérol ou la glycémie, le NOMAC semble laisser ces voies largement intactes [1][11].

Les études cliniques ont montré que la combinaison d'estradiol et de NOMAC soulage efficacement les symptômes de la ménopause, incluant les bouffées de chaleur, les sueurs nocturnes et l'inconfort vaginal. Le soulagement des symptômes provient principalement du composant estradiol, tandis que le NOMAC fournit la protection endométriale nécessaire qui vous permet de prendre des estrogènes de manière sécuritaire avec un utérus intact [8].

Au-delà de la protection endométriale, le NOMAC pourrait offrir certains bienfaits additionnels. Son activité anti-androgénique légère pourrait aider avec les symptômes liés aux androgènes que certaines femmes éprouvent pendant et après la ménopause, bien que cela n'ait pas été spécifiquement étudié dans une population sous THS. La recherche suggère également que le NOMAC, lorsque combiné avec l'estradiol, pourrait renforcer les effets de protection osseuse des estrogènes au-delà de ce que les estrogènes seuls accomplissent [12].

Peut-être plus notable encore, la neutralité métabolique du NOMAC signifie qu'il est moins susceptible de contribuer à la prise de poids, aux ballonnements ou aux perturbations de l'humeur que certaines femmes éprouvent avec d'autres progestogènes. Son absence d'activité au récepteur des glucocorticoïdes est un avantage significatif par rapport à l'acétate de médroxyprogestérone à cet égard [1][4].

La science

Protection endométriale : Le NOMAC démontre une transformation sécrétoire puissante de l'endomètre stimulé par les estrogènes, avec une affinité pour le RP de 2,5 fois celle de la progestérone. Le RCP de Naemis confirme que l'ajout du NOMAC réduit considérablement le risque d'hyperplasie endométriale induite par les estrogènes chez les femmes post-ménopausées [8].

Profil lipidique : L'ECR de Pélissier et al. (1995) a démontré que les combinaisons E2/NOMAC réduisent significativement le cholestérol total, le cholestérol LDL et la lipoprotéine(a) sans affecter défavorablement le cholestérol HDL, les triglycérides ou d'autres paramètres lipidiques mesurés. Cet effet lipidique neutre à favorable est cohérent avec l'absence d'activité androgénique du NOMAC [11].

Santé osseuse : L'ECR de Trémollières et al. (2006) a montré que la combinaison E2/NOMAC réduit les quatre marqueurs du remodelage osseux mesurés (phosphatase alcaline osseuse, ostéocalcine, peptides du collagène de type I urinaire et désoxypyridinoline), tandis que l'E2 seul n'en a réduit que trois. La réduction supplémentaire de la désoxypyridinoline (un marqueur de résorption osseuse) dans le groupe combinaison suggère un effet squelettique synergique [12].

Neutralité hémostatique : Les données cliniques disponibles démontrent que le NOMAC n'affecte pas défavorablement l'antithrombine III, le fibrinogène, le plasminogène, le fragment de prothrombine 1+2, la protéine C ou la protéine S totale et libre lorsque combiné avec l'estradiol oral dans le THS [11].

Effets sur le tissu mammaire : Les données in vitro démontrent de manière constante que le NOMAC ne stimule pas la prolifération des cellules mammaires et pourrait activement réduire les effets prolifératifs médiés par les estrogènes par l'inhibition de la stéroïde sulfatase et la stimulation de l'estrogène sulfotransférase [9][10][13].

Risques, effets secondaires et sécurité

Les bases

Comme tous les médicaments hormonaux, le NOMAC comporte des risques potentiels et des effets secondaires. La bonne nouvelle est que le profil d'effets secondaires du NOMAC est généralement considéré comme léger et son impact métabolique est minimal comparé aux progestatifs plus anciens.

Les effets secondaires courants qui ont été rapportés incluent les irrégularités menstruelles (incluant des changements dans les schémas de saignement, des saignements intermenstruels, ou des règles devenant plus légères ou absentes), les céphalées, les nausées, la sensibilité mammaire et, chez certaines utilisatrices, l'acné. Le poids corporel est généralement inchangé, bien que les expériences individuelles varient [1][2].

Une préoccupation spécifique de sécurité : En France, l'agence nationale des médicaments (ANSM) a signalé une association entre l'utilisation prolongée du NOMAC (comme Lutenyl) et le développement de méningiomes, qui sont des tumeurs cérébrales généralement bénignes. Des cas de régression spontanée de méningiomes après l'arrêt du NOMAC ont été rapportés [14][15]. Bien que le risque absolu semble être très faible, cette association a suscité un examen réglementaire et est un sujet à discuter avec votre prescripteur, particulièrement si vous envisagez une utilisation à long terme.

Concernant les risques associés au THS de manière plus générale (caillots sanguins, AVC, cancer du sein), il est important de comprendre que le progestogène spécifique utilisé a de l'importance. Le profil du NOMAC diffère de l'acétate de médroxyprogestérone (MPA) qui a été étudié dans l'essai WHI de plusieurs façons importantes : le NOMAC n'a pas d'activité glucocorticoïde (le MPA a une liaison RG significative), pas d'activité androgénique (le MPA a de faibles effets androgéniques), et a montré des effets favorables sur le tissu mammaire dans les études de laboratoire (alors que le MPA a été associé à une prolifération accrue des cellules mammaires).

La science

Effets secondaires courants (d'après les données cliniques et les informations sur le produit) :

• Irrégularités menstruelles : les changements de schéma de saignement sont l'effet secondaire le plus fréquemment rapporté. Avec le régime séquentiel Naemis, un saignement de retrait prévisible se produit généralement pendant l'intervalle sans traitement de 4 jours [8].
• Céphalées, nausées, sensibilité mammaire : rapportées à des taux similaires aux autres progestogènes.
• Acné : rapportée dans les études contraceptives (Zoely, 15-20 % des utilisatrices), bien que cela puisse en partie refléter la dose d'estrogènes plus faible dans les formulations contraceptives [2].
• Poids corporel : les études cliniques montrent systématiquement un effet neutre sur le poids corporel [1].

Risque de méningiome :
Les rapports de pharmacovigilance française ont identifié une association entre l'utilisation prolongée de l'acétate de nomégestrol (Lutenyl) et le développement de méningiomes intracrâniens. Des rapports de cas ont décrit la régression spontanée de méningiomes après l'arrêt du NOMAC [14][15]. L'ANSM a émis des communications de sécurité concernant ce risque. L'incidence absolue reste très faible, et le mécanisme est hypothétiquement lié à l'expression des récepteurs de la progestérone dans le tissu méningé. Ce risque semble être dose-dépendant et durée-dépendant.

Risques sérieux dans le contexte du THS (considérations générales sur les progestogènes) :

1. Thromboembolie veineuse (TEV) : Aucune donnée spécifique de résultats de TEV n'existe pour le NOMAC dans le THS de la ménopause. Les données contraceptives de la formulation NOMAC/E2 (Zoely) provenant d'une étude en conditions réelles de plus de 90 000 utilisatrices n'ont démontré aucun risque accru de TEV comparativement aux autres contraceptifs oraux combinés [16]. Cependant, le THS oral en général comporte un risque de TEV plus élevé que les voies transdermiques, et cela s'applique indépendamment du progestogène utilisé.
2. Cancer du sein : Aucune étude épidémiologique à grande échelle n'a spécifiquement examiné l'incidence du cancer du sein avec le THS contenant du NOMAC. Les données in vitro sont systématiquement favorables : le NOMAC ne stimule pas la prolifération des cellules mammaires et pourrait réduire les effets prolifératifs médiés par les estrogènes [9][10][13]. Cependant, l'extrapolation des résultats in vitro au risque clinique de cancer nécessite de la prudence. L'étude de cohorte française E3N, qui a examiné le risque de cancer du sein par type de progestogène, n'a pas spécifiquement analysé le NOMAC comme catégorie distincte.
3. Cancer de l'endomètre : Le NOMAC fournit une protection endométriale puissante lorsque combiné avec les estrogènes, réduisant le risque d'hyperplasie endométriale induite par les estrogènes. C'est son indication principale dans le THS [8].
4. Risque cardiovasculaire : Pas d'études de résultats cardiovasculaires à grande échelle spécifiques au NOMAC. Les données disponibles démontrent des effets neutres sur les lipides, la pression artérielle et les paramètres hémostatiques [11].

Contre-indications (selon le RCP de Naemis) :

• Grossesse connue ou suspectée
• Thromboembolie veineuse active ou antécédents
• Maladie thromboembolique artérielle active ou récente
• Cancer du sein connu ou suspecté ou néoplasie estrogéno-dépendante
• Saignement vaginal non diagnostiqué
• Hyperplasie endométriale non traitée
• Maladie hépatique active ou antécédents de maladie hépatique avec tests de fonction anormaux
• Méningiome connu ou suspecté (spécifique au NOMAC)
• Hypersensibilité au NOMAC, à l'estradiol ou aux excipients

Être informée des risques potentiels est important. Pouvoir suivre et documenter les effets secondaires que vous ressentez réellement est ce qui transforme la sensibilisation en sécurité. Doserly vous permet de consigner les effets secondaires au fur et à mesure qu'ils surviennent, avec des horodatages et des évaluations de sévérité, afin que rien ne passe entre les mailles du filet entre les rendez-vous.

Si vous ressentez des saignements intermenstruels, des céphalées, une sensibilité mammaire ou tout autre changement, avoir une chronologie documentée aide votre fournisseur à distinguer entre les effets d'ajustement attendus et les signaux justifiant un changement de protocole. L'application vérifie également les interactions entre votre THS et tout autre médicament ou supplément que vous prenez.

Protocoles de dosage et de traitement

Les bases

Le dosage du NOMAC dans le THS dépend de si vous utilisez le produit combiné (Naemis) ou un comprimé en monothérapie (Lutenyl) aux côtés d'estrogènes séparés.

Régime Naemis (combinaison) :

• Jours 1-10 : Un comprimé rose par jour (1,5 mg d'estradiol seulement)
• Jours 11-24 : Un comprimé blanc par jour (1,5 mg d'estradiol + 3,75 mg de NOMAC)
• Jours 25-28 : Intervalle sans traitement (4 jours)
• Ce cycle se répète en continu

C'est un régime séquentiel cyclique, ce qui signifie que vous prenez des estrogènes tout au long du cycle mais ajoutez le progestogène pour seulement une partie du cycle. Ce schéma imite le cycle menstruel naturel et produit typiquement un saignement de retrait pendant l'intervalle sans traitement [8].

Régime Lutenyl (monothérapie) :
Lorsque prescrit indépendamment (habituellement aux côtés d'une thérapie estrogénique séparée), le NOMAC est typiquement dosé à 3,75 mg ou 5 mg par jour pendant 12 à 14 jours de chaque cycle. Le calendrier exact dépend de la formulation d'estrogènes utilisée et de la préférence de votre prescripteur.

Débuter le THS : Si vous n'avez jamais pris de THS auparavant, la combinaison Naemis peut être débutée n'importe quel jour. Si vous passez d'un autre THS combiné continu, vous pouvez également commencer n'importe quel jour. Si vous passez d'un régime séquentiel, commencez au début du prochain cycle de traitement [8].

La science

Protocole THS standard Naemis :

NOMAC en monothérapie pour la protection endométriale :

Justification de la dose : La dose de 3,75 mg dans Naemis procure une protection endométriale puissante tout en maintenant la neutralité métabolique. À cette dose, le NOMAC supprime efficacement l'activité gonadotrope et procure une transformation sécrétoire complète de l'endomètre [1][8].

Titration : Le dosage du NOMAC dans le THS n'est généralement pas titré. La dose établie (3,75 mg dans Naemis) a été démontrée comme procurant une protection endométriale adéquate. L'ajustement de la dose est typiquement limité au passage entre les formulations ou les régimes (par exemple, du séquentiel au continu) plutôt qu'au changement de la dose de NOMAC elle-même.

Note : Toutes les décisions de dosage du THS devraient être prises en partenariat avec un fournisseur de soins de santé qualifié. Les doses décrites ici représentent des protocoles cliniques établis et ne sont pas des recommandations pour l'automédication.

Trouver le bon dosage demande souvent du temps et des ajustements avec votre fournisseur. Garder un dossier précis de ce que vous prenez réellement — doses, moment et tout ajustement — rend ce processus plus fluide. Doserly suit vos doses de THS aux côtés de tout le reste dans votre pile de santé, afin que votre protocole complet soit toujours au même endroit.

Ne vous demandez plus jamais si vous avez pris votre dose du matin ou quand vous avez changé votre timbre pour la dernière fois. L'application consigne chaque dose avec un horodatage et envoie des rappels quand la prochaine est due, vous aidant à maintenir la constance qui rend le traitement hormonal le plus efficace.

À quoi s'attendre (chronologie)

• Jours 1-7 : Période d'ajustement initiale. Possibles nausées légères, céphalées ou sensibilité mammaire. Ces effets sont typiquement transitoires. Si vous débutez pendant la phase estradiol seul de Naemis, vous recevez des estrogènes sans le composant progestogène initialement.
• Semaines 2-4 : La réponse symptomatique précoce commence typiquement. Les bouffées de chaleur et les sueurs nocturnes peuvent commencer à s'améliorer (portées par le composant estradiol). Lorsque le NOMAC est ajouté au jour 11 (dans le régime Naemis), certaines femmes remarquent une sensibilité mammaire ou des changements d'humeur pendant la phase combinée.
• Mois 1-3 : Les symptômes vasomoteurs s'améliorent typiquement de façon significative. Les schémas de saignement commencent à se stabiliser. Le saignement de retrait pendant l'intervalle sans traitement de 4 jours devrait devenir plus prévisible. Les effets secondaires apparus initialement s'atténuent souvent pendant cette période.
• Mois 3-6 : Effet thérapeutique complet pour la plupart des symptômes. La stabilisation de la densité osseuse commence. Les tissus vaginaux et urogénitaux commencent à s'améliorer (bien que le SGM puisse nécessiter une thérapie locale aux estrogènes supplémentaire). L'humeur et les habitudes de sommeil se stabilisent typiquement.
• Entretien continu : Révision annuelle avec le prescripteur pour réévaluer le contrôle des symptômes, les effets secondaires et la pertinence continue de la thérapie. Réévaluation de la dose et du régime. Surveillance continue selon les lignes directrices.

La réponse individuelle varie considérablement. Certaines femmes remarquent une amélioration dès la première semaine, tandis que d'autres peuvent avoir besoin de 2 à 3 mois d'utilisation constante avant que le plein bénéfice ne devienne apparent. Les ajustements de dose et les changements de formulation devraient être discutés avec votre prescripteur plutôt que gérés de manière indépendante.

Hypothèse du moment d'initiation et fenêtre d'opportunité

L'hypothèse du moment d'initiation propose que le THS initié dans les 10 ans suivant le début de la ménopause ou avant l'âge de 60 ans présente un profil bénéfice-risque plus favorable que le THS débuté plus tard dans la vie. Cela s'applique à tout THS systémique, incluant les régimes contenant du NOMAC.

Les preuves à l'appui proviennent de plusieurs études marquantes. Les analyses de sous-groupes d'âge du WHI ont démontré que les femmes qui ont initié le THS entre 50 et 59 ans avaient un profil de risque cardiovasculaire plus favorable que celles qui ont commencé après 60 ans [17]. L'essai KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention Study) et l'essai ELITE (Early vs Late Intervention Trial with Estradiol) ont davantage soutenu le concept selon lequel l'initiation précoce pourrait être cardioprotectrice, tandis que l'initiation tardive pourrait augmenter le risque cardiovasculaire [18][19].

Pour le NOMAC spécifiquement, aucune donnée spécifique au moment d'initiation n'existe, puisque le NOMAC n'a été inclus dans aucun de ces essais marquants (il n'est pas disponible en Amérique du Nord où ces études ont été menées). L'hypothèse du moment d'initiation devrait être appliquée selon les principes généraux du THS plutôt que sur des données spécifiques au NOMAC.

Il est important de présenter l'hypothèse du moment d'initiation comme des données en évolution plutôt que comme une science établie. Aucun essai contrôlé randomisé n'a été spécifiquement conçu et dimensionné pour tester l'hypothèse du moment d'initiation de manière définitive. La pertinence clinique réside dans l'information de la conversation de prise de décision partagée entre la patiente et le fournisseur concernant le moment d'initier le THS.

Interactions et compatibilité

Interactions médicament-médicament :

• Inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, millepertuis) : Ces médicaments accélèrent le métabolisme du NOMAC et peuvent réduire son efficacité. Un ajustement de dose ou un progestogène alternatif peut être nécessaire [2][4].
• Inhibiteurs du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, jus de pamplemousse) : Ces substances peuvent augmenter les niveaux sanguins du NOMAC, intensifiant potentiellement les effets secondaires [2].
• Médicaments thyroïdiens : Les estrogènes (le composant co-administré) augmentent la globuline liant la thyroxine, ce qui peut nécessiter un ajustement de la dose de lévothyroxine.
• Anticoagulants (warfarine) : Le NOMAC peut interagir avec la warfarine et affecter l'INR. La surveillance est recommandée.
• Lamotrigine : Les estrogènes réduisent significativement les niveaux de lamotrigine ; surveiller et ajuster les doses.

Interactions avec les suppléments :

• Millepertuis : Inducteur du CYP3A4 ; peut réduire l'efficacité du NOMAC. Éviter l'utilisation concomitante.
• Calcium et vitamine D : Aucune interaction ; recommandés pour la santé osseuse en parallèle du THS.

Facteurs liés au mode de vie :

• Tabagisme : Augmente le risque cardiovasculaire et de TEV avec tout THS oral. Ce risque est amplifié avec les formulations orales. L'arrêt du tabac est fortement recommandé.
• Alcool : Interaction modeste avec le métabolisme hépatique. La consommation modérée est généralement acceptable.
• Pamplemousse : Inhibiteur du CYP3A4 ; peut augmenter modestement les niveaux de NOMAC.

Liens croisés internes :

• Progestérone micronisée (Prometrium) pour la comparaison des profils de progestogènes
• Acétate de médroxyprogestérone (Provera) pour la comparaison avec le progestatif étudié dans le WHI
• Drospirénone pour un autre progestatif de quatrième génération
• Dydrogestérone (Duphaston) pour un autre progestogène sélectif
• Acétate de noréthindrone pour la comparaison avec un progestatif dérivé de la 19-nortestostérone
• 17B-Estradiol pour le composant estrogénique utilisé dans Naemis

Cadre décisionnel

Choisir un progestogène pour le THS est une décision partagée entre vous et votre fournisseur de soins de santé. Plusieurs facteurs peuvent influencer si le NOMAC est le bon choix pour votre situation.

Le NOMAC pourrait être un bon choix si :

• Vous êtes dans un pays où il est disponible (principalement l'Europe, l'Amérique latine, certaines régions d'Asie)
• Vous préférez un progestogène avec des effets secondaires métaboliques minimaux
• Vous avez éprouvé des effets secondaires androgéniques (acné, peau grasse) avec d'autres progestatifs
• Vous souhaitez un progestogène qui ne cause pas de somnolence (contrairement à la progestérone micronisée)
• Vous êtes préoccupée par les effets sur le tissu mammaire associés à certains progestatifs plus anciens

Le NOMAC pourrait ne pas être le meilleur choix si :

• Vous vivez aux États-Unis ou au Canada (non disponible)
• Vous avez des antécédents de méningiome ou êtes à risque élevé
• Vous appréciez les effets favorisant le sommeil de la progestérone micronisée (le NOMAC ne produit pas d'allopregnanolone)
• Votre fournisseur n'est pas familier avec le NOMAC (compte tenu de sa disponibilité limitée en dehors de certains marchés)

Questions à discuter avec votre fournisseur :

• « Comment le NOMAC se compare-t-il à la progestérone micronisée pour la protection endométriale ? »
• « Le NOMAC est-il approprié compte tenu de mes facteurs de risque spécifiques ? »
• « Quelle surveillance devrais-je attendre sous THS contenant du NOMAC ? »
• « Y a-t-il des interactions médicamenteuses dont je devrais être au courant avec mes médicaments actuels ? »

Trouver un spécialiste de la ménopause : Si votre fournisseur n'est pas familier avec le NOMAC, envisagez de consulter un spécialiste de la ménopause. En Europe, les gynécologues et les médecins de cliniques de la ménopause sont typiquement les plus familiers avec ce médicament. Au Royaume-Uni, le NOMAC (comme Zoely) est disponible mais principalement pour la contraception ; la disponibilité de la formulation THS Naemis varie.

Administration et guide pratique

Comprimés oraux (Naemis) :

• Prendre un comprimé par jour à environ la même heure chaque jour
• Les comprimés peuvent être pris avec ou sans nourriture
• Avaler entier avec de l'eau
• Suivre la séquence : comprimés roses (jours 1-10), comprimés blancs (jours 11-24), puis pause de 4 jours
• Si vous oubliez une dose, prenez-la dès que vous vous en souvenez. S'il est presque temps pour votre prochaine dose, sautez la dose oubliée et continuez normalement. Ne prenez pas deux doses à la fois.

Comprimés oraux (Lutenyl, monothérapie) :

• Prendre à l'heure du jour recommandée par votre prescripteur
• Suivre le calendrier prescrit (typiquement 12-14 jours par cycle)
• Coordonner avec votre calendrier de thérapie estrogénique comme indiqué

Conservation : Conserver à température ambiante. Garder hors de la portée des enfants. Protéger de l'humidité et de la lumière.

Notes pratiques :

• La longue demi-vie (~50 heures) signifie que les doses oubliées occasionnelles sont moins susceptibles de causer des saignements intermenstruels ou une perte de protection endométriale que ce ne serait le cas avec des progestogènes à action plus courte
• Si vous ressentez de la somnolence (peu fréquent avec le NOMAC, mais possible), la prise au coucher peut être préférable
• Suivez attentivement les phases de votre cycle, surtout avec le régime séquentiel Naemis, pour assurer la bonne couleur/séquence de comprimé

Surveillance et analyses de laboratoire

Tests de référence avant le THS :

• Niveaux hormonaux (FSH, estradiol) si confirmation du diagnostic nécessaire
• Mammographie (selon les lignes directrices nationales de dépistage)
• Examen pelvien et test Pap (selon les lignes directrices)
• Pression artérielle
• Bilan lipidique
• Tests de fonction hépatique (particulièrement importants pour le THS oral)
• Densité osseuse (DEXA) si facteurs de risque d'ostéoporose présents
• Poids corporel et IMC

Suivi initial (4-12 semaines) :

• Évaluation des symptômes : le NOMAC/estradiol a-t-il soulagé les symptômes de la ménopause ?
• Évaluation des effets secondaires : schémas de saignement, céphalées, sensibilité mammaire, changements d'humeur
• Vérification de la pression artérielle

Surveillance continue :

• Mammographie : selon les lignes directrices nationales (typiquement annuellement ou tous les deux ans selon le pays)
• Examen DEXA : de référence et calendrier de suivi basé sur le profil de risque
• Bilan lipidique : annuellement ou selon le profil de risque cardiovasculaire
• Fonction hépatique : périodiquement pour les utilisatrices de THS oral
• Évaluation endométriale : échographie transvaginale si saignement anormal ou inattendu survient
• Pression artérielle : surveillance régulière à chaque visite
• Révision annuelle : réévaluation complète du contrôle des symptômes, des effets secondaires, des facteurs de risque et de la pertinence continue de la thérapie

Approches complémentaires et mode de vie

Stratégies complémentaires fondées sur les données probantes pouvant soutenir les résultats du THS :

Suppléments :

• Vitamine D : soutient la santé osseuse et pourrait avoir des bienfaits additionnels pour l'humeur et la fonction immunitaire. La plupart des lignes directrices recommandent 600-1 000 UI par jour, avec des doses plus élevées pour ceux ayant une carence documentée.
• Calcium : 1 000-1 200 mg par jour provenant de l'alimentation et des suppléments combinés pour la santé osseuse.
• Acides gras oméga-3 : peuvent soutenir la santé cardiovasculaire et réduire l'inflammation.
• Magnésium : peut aider avec la qualité du sommeil et la relaxation musculaire.

Exercice :

• Exercice avec mise en charge pour la santé osseuse (marche, jogging, danse, montée d'escaliers)
• Entraînement en résistance pour la composition corporelle et la santé métabolique
• Exercice cardiovasculaire pour la santé cardiaque
• Entraînement de l'équilibre pour la prévention des chutes (particulièrement important pour la santé osseuse)

Alimentation :

• Modèle alimentaire méditerranéen : associé à la protection cardiovasculaire et à la réduction de l'inflammation
• Aliments riches en phytoestrogènes (soja, graines de lin) : preuves modestes de soulagement de certains symptômes ménopausiques
• Aliments riches en calcium (produits laitiers, substituts enrichis, légumes-feuilles)
• Limiter l'alcool et la caféine : les deux peuvent aggraver les bouffées de chaleur et les perturbations du sommeil

Hygiène du sommeil : Gestion de la température dans la chambre, horaire de sommeil régulier, limitation du temps d'écran avant le coucher. Si les symptômes vasomoteurs perturbent le sommeil, optimiser le moment et le dosage du THS avec votre fournisseur peut aider.

Gestion du stress : Les pratiques corps-esprit telles que le yoga, la méditation et la respiration profonde peuvent compléter le THS pour le bien-être général.

Liens croisés vers les guides de suppléments Doserly :

• Vitamine D
• Calcium
• Magnésium
• Oméga-3

Arrêt du THS / Cessation

Quand envisager l'arrêt :

• Révision basée sur la durée : la plupart des lignes directrices recommandent de réévaluer le besoin de THS tous les 1-2 ans, bien qu'il n'y ait pas de durée maximale absolue
• Changement du profil de risque : développement de contre-indications (par exemple, diagnostic de cancer du sein, événement de TEV, diagnostic de méningiome)
• Résolution des symptômes : certaines femmes constatent que les symptômes ménopausiques se résolvent après plusieurs années de traitement
• Préférence de la patiente

Stratégies de diminution progressive :

• La réduction graduelle de la dose sur des semaines à des mois est généralement préférée à l'arrêt abrupt
• Les options incluent la réduction de la dose d'estrogènes en premier tout en maintenant la protection progestogénique, puis la diminution des deux
• Le passage du systémique au local (estrogènes vaginaux) pour les symptômes persistants de SGM
• La longue demi-vie du NOMAC (~50 heures) signifie que ses effets diminuent plus graduellement que ceux des progestogènes à action plus courte

Récurrence des symptômes :

• On estime que 50 % des femmes éprouvent un certain retour des symptômes après l'arrêt du THS
• La sévérité des symptômes lors de la récurrence est typiquement similaire aux niveaux pré-traitement, pas pire
• La récurrence peut survenir des semaines à des mois après l'arrêt

Surveillance pendant l'arrêt :

• Journal des symptômes pour suivre tout retour des symptômes vasomoteurs ou autres symptômes ménopausiques
• Suivi de la densité osseuse (la perte osseuse peut s'accélérer après l'arrêt du THS)
• Réévaluation du risque cardiovasculaire

Considération spéciale pour le NOMAC : Si vous arrêtez le THS contenant du NOMAC spécifiquement en raison de l'association avec les méningiomes, un suivi par imagerie peut être approprié car des cas de régression de méningiome après l'arrêt du NOMAC ont été rapportés [14][15].

Populations et situations particulières

Survivantes du cancer du sein

Le THS systémique, incluant les régimes contenant du NOMAC, est généralement contre-indiqué chez les femmes ayant des antécédents de cancer du sein. Bien que le profil in vitro du NOMAC concernant le tissu mammaire soit favorable, aucune donnée clinique n'existe pour soutenir son utilisation chez les survivantes du cancer du sein. Les alternatives non hormonales et les estrogènes vaginaux (pour le SGM) devraient être discutées avec un oncologue.

Insuffisance ovarienne prématurée (IOP)

Les femmes atteintes d'IOP nécessitent un remplacement hormonal au moins jusqu'à l'âge typique de la ménopause (environ 51 ans). Le THS contenant du NOMAC pourrait être approprié pour la protection endométriale chez ces femmes lorsque disponible. La longue demi-vie peut offrir des avantages pratiques pour les femmes plus jeunes qui peuvent avoir des habitudes de dosage moins régulières.

Ménopause chirurgicale / Ovariectomie

Les femmes qui ont subi l'ablation des deux ovaires éprouvent une perte hormonale abrupte. Chez les femmes hystérectomisées, un progestogène n'est pas nécessaire. Chez celles ayant un utérus intact qui ont subi une ovariectomie, le NOMAC pourrait servir de composant progestogénique du THS combiné.

Antécédents de TEV

Le THS oral contenant du NOMAC pourrait ne pas être le meilleur choix pour les femmes ayant des antécédents de TEV. Bien que le NOMAC lui-même ne semble pas aggraver les paramètres hémostatiques, la voie orale d'administration des estrogènes comporte un risque de TEV plus élevé que la voie transdermique. Les femmes ayant des antécédents de TEV devraient discuter des options d'estrogènes transdermiques avec leur fournisseur.

Migraine avec aura

Des niveaux d'estrogènes stables sont importants pour la gestion des migraines. Le régime séquentiel Naemis, avec sa phase d'estrogènes seuls suivie d'une phase combinée et d'une pause de traitement, peut causer des fluctuations hormonales qui pourraient déclencher des migraines. Les régimes combinés continus (qui peuvent être disponibles avec du NOMAC en monothérapie + estrogènes transdermiques en continu) pourraient être préférables.

Antécédents de méningiome

Le NOMAC est spécifiquement contre-indiqué chez les femmes ayant un méningiome connu ou suspecté, compte tenu du signal de pharmacovigilance provenant des données réglementaires françaises [14][15]. Des progestogènes alternatifs devraient être utilisés.

Réglementaire, assurance et international

Statut réglementaire par juridiction :

Pourquoi le NOMAC n'est-il pas disponible aux États-Unis ?
La FDA a rejeté la NDA pour Zoely (la formulation contraceptive) en 2011. Les raisons spécifiques n'ont pas été entièrement divulguées publiquement, mais le rejet a effectivement empêché le NOMAC d'entrer sur le marché américain dans quelque formulation que ce soit [2]. Cela signifie que le NOMAC n'est pas disponible dans les pharmacies américaines, ne peut pas être prescrit par les cliniciens américains par les voies standard et n'est pas couvert par les régimes d'assurance américains.

Coût et accès :

• En France, le NOMAC (Lutenyl) et Naemis sont remboursés par le régime national d'assurance maladie
• Dans d'autres pays européens, la couverture varie selon le formulaire national
• Des comprimés génériques d'acétate de nomégestrol sont disponibles dans certains marchés
• Pour les femmes voyageant ou vivant à l'étranger qui souhaitent continuer le THS contenant du NOMAC, maintenir une relation avec un prescripteur dans un pays où le NOMAC est disponible est nécessaire

Référence croisée des noms de marque :

Questions fréquemment posées

Q : L'acétate de nomégestrol est-il la même chose que la progestérone micronisée ?
Non. La progestérone micronisée (Prometrium, Utrogestan) est moléculairement identique à la progestérone que votre corps produit naturellement. L'acétate de nomégestrol est un progestogène synthétique dérivé de la famille structurelle de la 19-norprogestérone. Bien que les deux se lient au récepteur de la progestérone et procurent une protection endométriale, ils diffèrent par le métabolisme, la demi-vie, la sélectivité des récepteurs et les profils d'effets secondaires. Le NOMAC a une demi-vie beaucoup plus longue (~50 heures vs quelques heures) et ne produit pas le métabolite neurostéroïde favorisant le sommeil, l'allopregnanolone.

Q : Pourquoi le NOMAC n'est-il pas disponible aux États-Unis ?
La FDA a rejeté la NDA pour Zoely (le contraceptif NOMAC/estradiol) en 2011. Les motifs spécifiques du rejet n'ont pas été entièrement détaillés publiquement. Cela signifie que le NOMAC n'est commercialisé aux États-Unis dans aucune formulation. Il reste largement disponible en Europe, en Amérique latine et dans certaines régions d'Asie et d'Océanie.

Q : Le NOMAC cause-t-il une prise de poids ?
Les études cliniques montrent systématiquement que le NOMAC a un effet neutre sur le poids corporel. Contrairement à certains progestogènes ayant une activité glucocorticoïde ou androgénique qui peuvent favoriser la rétention d'eau ou des changements métaboliques, la sélectivité des récepteurs du NOMAC signifie qu'il est moins susceptible de contribuer à la prise de poids.

Q : Puis-je prendre du NOMAC si j'ai des antécédents de caillots sanguins ?
Le NOMAC lui-même ne semble pas affecter défavorablement les paramètres hémostatiques. Cependant, tout THS oral comporte un risque de TEV principalement en raison des effets de premier passage hépatique de l'estrogène oral. Les femmes ayant des antécédents de TEV devraient discuter des options d'estrogènes transdermiques avec leur fournisseur. Le choix du progestogène est secondaire par rapport à la voie d'administration des estrogènes dans la gestion du risque de TEV.

Q : Le NOMAC est-il plus sûr pour le tissu mammaire que d'autres progestogènes ?
Les études in vitro montrent de manière constante que le NOMAC ne stimule pas la prolifération des cellules mammaires et pourrait réduire les effets prolifératifs médiés par les estrogènes. Cependant, aucune étude clinique à grande échelle n'a spécifiquement examiné les taux de cancer du sein chez les utilisatrices de THS avec NOMAC. Bien que les données de laboratoire soient encourageantes, des données de résultats cliniques sont nécessaires pour confirmer tout avantage en matière de sécurité mammaire.

Q : Le NOMAC aide-t-il à dormir comme la progestérone ?
Non. Contrairement à la progestérone micronisée, qui est métabolisée en allopregnanolone (un modulateur du récepteur GABA-A avec des propriétés sédatives), le NOMAC ne produit pas de métabolites neurostéroïdes. Cela signifie que le NOMAC ne procurera pas la somnolence ou les effets favorisant le sommeil associés à la progestérone micronisée. Pour certaines femmes, c'est un avantage (pas de somnolence diurne) ; pour d'autres qui comptent sur la progestérone pour le soutien du sommeil, cela peut être un inconvénient.

Q : Quel est le risque de méningiome avec le NOMAC ?
La pharmacovigilance française a identifié une association entre l'utilisation prolongée du NOMAC et le développement de méningiomes (tumeurs cérébrales généralement bénignes). Le risque absolu est très faible, et des cas de régression spontanée après l'arrêt du NOMAC ont été rapportés. Ce risque est surveillé par les autorités réglementaires européennes et devrait être discuté avec votre prescripteur, particulièrement pour une utilisation à long terme.

Q : Comment le régime Naemis se compare-t-il au THS combiné continu ?
Naemis utilise une approche séquentielle cyclique : estrogènes seuls pendant 10 jours, puis estrogènes plus NOMAC pendant 14 jours, avec une pause de 4 jours. Cela produit typiquement un saignement de retrait prévisible. Le THS combiné continu (estrogènes plus progestogène tous les jours sans pause) vise éventuellement l'absence de saignement. Le choix entre les régimes séquentiels et continus dépend de la préférence individuelle, de combien de temps s'est écoulé depuis la ménopause et de la recommandation de votre fournisseur.

Q : Puis-je passer au NOMAC à partir d'un autre progestogène ?
Oui, le passage entre les progestogènes est courant dans le THS. Votre fournisseur peut guider la transition. Si vous passez d'un THS combiné continu à Naemis, vous pouvez généralement commencer n'importe quel jour. Si vous passez d'un autre régime séquentiel, commencer au début du prochain cycle est typiquement recommandé.

Q : Le NOMAC est-il approprié pendant la périménopause ?
Le NOMAC peut être utilisé pendant la périménopause, bien que la combinaison Naemis soit spécifiquement indiquée pour les femmes post-ménopausées. Pendant la périménopause, le NOMAC en monothérapie (Lutenyl) peut être prescrit pour les irrégularités menstruelles ou comme supplémentation en progestogène. Discutez de l'approche la plus appropriée avec votre fournisseur.

Q : Le NOMAC interagit-il avec les antidépresseurs ?
Il n'y a pas d'interactions directes majeures connues entre le NOMAC et les ISRS, les IRSN ou d'autres antidépresseurs courants. Cependant, les estrogènes (le composant co-administré) peuvent affecter le métabolisme de certains médicaments. Informez toujours votre prescripteur de tous les médicaments que vous prenez.

Mythe vs. fait

Mythe : « Tous les progestogènes synthétiques sont identiques et comportent les mêmes risques. »
Fait : Les progestogènes diffèrent substantiellement dans leurs profils de liaison aux récepteurs et leurs effets biologiques. Le NOMAC est un dérivé de la 19-norprogestérone avec une haute sélectivité pour le récepteur de la progestérone et essentiellement aucune activité androgénique, estrogénique ou glucocorticoïde. Cela diffère nettement de l'acétate de médroxyprogestérone (qui a une activité glucocorticoïde significative), de la noréthindrone (qui a une activité androgénique) et du lévonorgestrel (qui a de forts effets androgéniques). Les résultats du WHI concernant le MPA ne peuvent pas être directement appliqués à tous les progestogènes [1][3][4][5].

Mythe : « Le NOMAC cause le cancer du sein comme les autres progestogènes du THS. »
Fait : Aucune étude épidémiologique n'a spécifiquement démontré un risque accru de cancer du sein avec le NOMAC. Les données in vitro montrent de manière constante que le NOMAC ne stimule pas la prolifération des cellules mammaires et pourrait réduire les effets prolifératifs médiés par les estrogènes dans le tissu mammaire [9][10][13]. Cependant, l'absence de preuve n'est pas une preuve d'absence, et des données de cancer du sein à long terme au niveau populationnel spécifiques au NOMAC sont nécessaires.

Mythe : « S'il n'est pas disponible aux États-Unis, il ne doit pas être sûr. »
Fait : L'absence du NOMAC du marché américain reflète une décision réglementaire (la FDA a rejeté la NDA en 2011), pas une détermination de sécurité. Le NOMAC est utilisé de manière sécuritaire en pratique clinique européenne depuis 1986 et est approuvé par l'EMA, la MHRA, la TGA et de nombreuses autres agences réglementaires. De nombreux médicaments sont disponibles dans certains pays mais pas dans d'autres pour des raisons commerciales, réglementaires ou stratégiques sans rapport avec la sécurité [2].

Mythe : « La progestérone naturelle est toujours meilleure que les progestogènes synthétiques. »
Fait : La progestérone micronisée et les progestogènes synthétiques ont chacun des avantages et des inconvénients. La progestérone micronisée produit des métabolites neurostéroïdes favorisant le sommeil et possède des données favorables sur le tissu mammaire. Le NOMAC offre une biodisponibilité orale supérieure (63 % vs 15-20 %), une demi-vie beaucoup plus longue procurant des niveaux plus stables, et ne cause pas de somnolence. Le « meilleur » progestogène dépend des besoins cliniques individuels, de la tolérance aux effets secondaires et de la disponibilité.

Mythe : « Le NOMAC cause des tumeurs cérébrales. »
Fait : La pharmacovigilance française a identifié une association entre l'utilisation prolongée du NOMAC et les méningiomes (tumeurs typiquement bénignes des membranes protectrices du cerveau). Le risque absolu est très faible, et des cas ont montré une régression après l'arrêt du NOMAC [14][15]. Cette association a conduit à des recommandations de surveillance spécifiques mais n'a pas entraîné le retrait du NOMAC d'aucun marché. Il est approprié de discuter de ce risque avec votre prescripteur, particulièrement pour une utilisation à long terme.

Mythe : « Le THS ne devrait être pris que pendant 5 ans maximum. »
Fait : La « règle des 5 ans » est dépassée. Les lignes directrices actuelles de l'International Menopause Society, de la Menopause Society (anciennement NAMS) et d'autres organisations recommandent une évaluation individualisée de la durée plutôt que des limites de temps arbitraires. Pour de nombreuses femmes, les bienfaits du THS continu au-delà de 5 ans l'emportent sur les risques, particulièrement pour la protection osseuse, la qualité de vie et la santé génito-urinaire. Les décisions de durée devraient être basées sur une évaluation continue des risques et des bienfaits avec votre fournisseur de soins de santé.

Mythe : « Vous n'avez pas besoin de progestogène si vos règles ont cessé. »
Fait : Si vous avez un utérus intact, vous avez besoin d'une protection progestogénique chaque fois que vous prenez des estrogènes systémiques, que vous ayez encore vos menstruations ou non. Les estrogènes stimulent la croissance de l'endomètre, et sans opposition progestogénique, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer augmente. Cela s'applique à toute thérapie estrogénique systémique, incluant les timbres, les gels, les vaporisateurs et les comprimés oraux [8].

Mythe : « Tout THS augmente le risque de caillots sanguins de façon égale. »
Fait : Le risque de TEV avec le THS est principalement déterminé par le composant estrogénique et sa voie d'administration. Les estrogènes oraux augmentent le risque de TEV par les effets de premier passage hépatique sur la synthèse des facteurs de coagulation. Les estrogènes transdermiques ne montrent systématiquement aucune augmentation significative du risque de TEV dans de multiples études. Le choix du progestogène (incluant le NOMAC vs les alternatives) semble être secondaire par rapport à la voie d'administration des estrogènes dans la détermination du risque de TEV.

Sources et références

Lignes directrices cliniques :

1. Lello S. Nomegestrol acetate: pharmacology, safety profile and therapeutic efficacy. Drugs. 2010;70(5):541-559. doi:10.2165/11532130-000000000-00000. PMID: 20329803.

Références pharmacologiques :
2. Burke A. Nomegestrol acetate-17beta-estradiol for oral contraception. Patient Prefer Adherence. 2013;7:607-619. doi:10.2147/PPA.S39371. PMC3702550.
3. Kuhl H. Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration. Climacteric. 2005;8(Suppl 1):3-63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID: 16112947.
4. Ruan X, Seeger H, Mueck AO. The pharmacology of nomegestrol acetate. Maturitas. 2012;71(4):345-353. doi:10.1016/j.maturitas.2012.01.007. PMID: 22364709.

Études marquantes et comparatives :
5. Sitruk-Ware R. New progestogens: a review of their effects in perimenopausal and postmenopausal women. Drugs Aging. 2004;21(13):865-883. PMID: 15493951.
6. Binkowska M, Woron J. Progestogens in menopausal hormone therapy. Prz Menopauzalny. 2015;14(2):134-143. doi:10.5114/pm.2015.52154. PMC4498031.
7. Mueck AO, Ruan X, Seeger H, et al. The "newer" progestogens and postmenopausal hormone therapy. Maturitas. 2014;77(2):171-175. PMID: 24333799.

Informations sur le produit :
8. Naemis Summary of Product Characteristics (HPRA Ireland). PA0654-014-001.

Études sur le tissu mammaire :
9. Shields-Botella J, Chetrite G, Meschi S, Pasqualini JR. Effect of nomegestrol acetate on estrogen biosynthesis and transformation in MCF-7 and T47-D breast cancer cells. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005;93(1):1-13. PMID: 15748827.
10. Neubauer H, Ma Q, Zhou J, et al. Possible role of PGRMC1 in breast cancer development. Climacteric. 2013;16(5):509-513. doi:10.3109/13697137.2013.800038. PMID: 23758160.

Études cardiovasculaires et métaboliques :
11. Pélissier C, Maroni M, Yaneva H, et al. A placebo-controlled study with nomegestrol acetate and estradiol on cardiovascular risk factors. Fertil Steril. 1995;64(4):693-697. PMID: 7589641.

Études sur la santé osseuse :
12. Trémollières FA, Pouillès JM, Ribot C. Nomegestrol acetate may enhance the skeletal effects of estradiol on biochemical markers of bone turnover. Maturitas. 2006;53(3):252-259. PMID: 16096169.

Risque de cancer du sein :
13. Del Pup L, Berretta M, Di Francia R, et al. Nomegestrol acetate/estradiol hormonal oral contraceptive and breast cancer risk. Anti-Cancer Drugs. 2014;25(7):745-750. PMID: 24346139.

Signal de sécurité des méningiomes :
14. Passeri T, Champagne PO, Bernat AL, et al. Spontaneous regression of meningiomas after interruption of nomegestrol acetate: a series of three patients. Acta Neurochir. 2019;161(4):761-765. PMID: 30783806.
15. Champagne PO, Passeri T, Froelich S. Combined hormonal influence of cyproterone acetate and nomegestrol acetate on meningioma. Acta Neurochir. 2019;161(3):589-592. PMID: 30666456.

Données de sécurité en conditions réelles :
16. Fruzzetti F, Bonassi Machado R, Lete I, et al. A review of the pharmacology, clinical outcomes, and real-world effectiveness, safety, and non-contraceptive effects of NOMAC/E2. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol X. 2024;21:100283.

Hypothèse du moment d'initiation :
17. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA. 2007;297(13):1465-1477.
18. Harman SM, Black DM, Naftolin F, et al. Arterial imaging outcomes and cardiovascular risk factors in recently menopausal women: a randomized trial (KEEPS). Ann Intern Med. 2014;161(4):249-260.
19. Hodis HN, Mack WJ, Henderson VW, et al. Vascular effects of early versus late postmenopausal treatment with estradiol (ELITE). N Engl J Med. 2016;374(13):1221-1231.

Guides connexes et liens croisés

Même catégorie (progestogènes)

• Progestérone micronisée (Prometrium) — Progestérone bio-identique ; produit de l'allopregnanolone favorisant le sommeil ; progestogène le plus largement recommandé
• Acétate de médroxyprogestérone (Provera) — Progestogène synthétique étudié dans le WHI ; profil de récepteurs différent (liaison RG)
• Acétate de noréthindrone (Aygestin) — Dérivé de la 19-nortestostérone avec activité androgénique
• Drospirénone — Progestatif de quatrième génération avec activité antiminéralocorticoïde
• Dydrogestérone (Duphaston) — Rétroprogestérone avec liaison sélective au RP
• Lévonorgestrel (DIU Mirena) — Délivrance locale de progestogène via un système intra-utérin

Options de traitement connexes

• 17B-Estradiol (bio-identique) — Le composant estrogénique utilisé dans la combinaison Naemis
• Estradiol + progestérone (Bijuva) — Produit combiné E+P alternatif
• Débuter le THS — Guide d'introduction pour l'initiation du THS

Approches complémentaires

• Vitamine D — Soutien à la santé osseuse
• Calcium — Densité minérale osseuse
• Magnésium — Sommeil et relaxation musculaire