Sémaglutide et risque cardiovasculaire : l’apport de SELECT

Le sémaglutide agit sur l’appétit et la régulation de la glycémie en activant le récepteur du peptide apparenté au glucagon de type 1, ou GLP-1. Ces effets en ont fait un médicament important pour le diabète et la gestion du poids. Une autre question s’est ensuite posée : le traitement pouvait-il aider à prévenir un infarctus ou un accident vasculaire cérébral (AVC), au-delà de l’amélioration des mesures associées à ces événements?

L’essai SELECT a fourni une réponse claire pour un groupe précis : les adultes ayant une maladie cardiovasculaire établie et un surpoids ou une obésité, sans diabète. L’ajout du sémaglutide une fois par semaine aux soins habituels a réduit un critère combinant les décès cardiovasculaires, les infarctus non mortels et les AVC non mortels. Ce résultat a changé de façon importante ce que les cliniciens pouvaient aborder avec leurs patients, puisque le bienfait était mesuré directement plutôt que déduit de la perte de poids. Rapport principal de SELECT

Les détails comptent lorsque vous appliquez ce résultat à vos propres décisions de traitement. La « réduction de 20 % » souvent citée décrit une réduction relative du risque instantané, les participants avaient déjà une maladie cardiovasculaire et les trois événements du critère principal n’ont pas tous donné le même résultat pris individuellement. Voici comment ces constats s’articulent.

Pourquoi la perte de poids et la protection cardiovasculaire sont deux questions différentes

Le chiffre sur la balance est une mesure de la réponse au traitement. Un essai cardiovasculaire cherche à déterminer si les événements graves deviennent moins fréquents au fil des années de suivi. Un médicament peut améliorer un facteur de risque sans nécessairement améliorer tous les résultats cliniques. Les chercheurs doivent donc compter les événements eux-mêmes.

De nombreux événements cardiovasculaires sont liés à l’athérosclérose : une accumulation de cholestérol, de graisses et d’autres substances dans la paroi des artères. Une plaque peut rétrécir un vaisseau, et sa rupture peut entraîner la formation d’un caillot qui interrompt l’apport sanguin. Les conséquences dépendent de la circulation touchée. Les artères coronaires alimentent le cœur; les vaisseaux qui mènent au cerveau et ceux qui s’y trouvent alimentent le tissu cérébral. Voilà pourquoi un article sur le « risque cardiaque » peut aussi parler d’AVC. Explication de l’athérosclérose par le NHLBI

SELECT n’a pas examiné les artères de chaque participant par imagerie pour démontrer la disparition de plaques. L’essai a compté des événements cliniques définis à l’avance. Cette distinction est utile : l’essai peut appuyer une conclusion sur la diminution des événements sans établir que le sémaglutide a réparé une artère ni déterminer le mécanisme biologique exact à l’origine du bienfait.

Pour en savoir plus sur l’appétit, la régulation de la glycémie et les différentes formulations du médicament, notre guide sur le sémaglutide présente le traitement dans son ensemble.

Qui a participé à l’étude?

SELECT a recruté 17 604 adultes de 45 ans ou plus ayant un indice de masse corporelle d’au moins 27 et une maladie cardiovasculaire établie. Les maladies admissibles comprenaient un infarctus antérieur, un AVC antérieur ou une maladie artérielle périphérique symptomatique, qui touche la circulation à l’extérieur du cœur, souvent dans les jambes. Les personnes atteintes de diabète étaient exclues. L’essai portait donc sur des personnes présentant déjà un risque cardiovasculaire important, plutôt que sur une population générale souhaitant perdre du poids. Renseignements thérapeutiques actuels de Wegovy, étude sur les événements cardiovasculaires

Les participants ont été répartis au hasard entre le sémaglutide et une injection placebo d’apparence identique. L’étude visait une dose de sémaglutide de 2,4 mg par semaine, atteinte progressivement. Les deux groupes recevaient les soins cardiovasculaires usuels et des conseils sur les habitudes de vie. Cela comprenait le traitement des autres facteurs de risque cardiovasculaire : le sémaglutide s’ajoutait aux soins, il ne les remplaçait pas. Compte rendu de la FDA sur l’essai ayant mené à l’approbation

La répartition au hasard aide à assurer une comparaison équitable. L’insu signifie que les participants et les chercheurs ne savaient pas quelle injection avait été attribuée. Ces caractéristiques réduisent la probabilité que des différences d’attentes ou de sélection du traitement expliquent le résultat. Elles ne rendent pas les participants représentatifs de toutes les personnes susceptibles de recevoir du sémaglutide.

Une personne ayant une obésité, mais aucun antécédent de maladie cardiovasculaire, peut tout de même avoir une raison de discuter d’un traitement pour le poids. SELECT ne permet pas, à lui seul, de lui dire dans quelle mesure son risque d’un premier événement diminuerait. Prévenir un nouvel événement chez une personne ayant une maladie établie et prévenir un premier événement chez une personne à plus faible risque sont deux questions cliniques distinctes.

Qu’a montré le résultat principal?

Un premier événement correspondant au critère principal est survenu chez 569 des 8 803 participants du groupe sémaglutide et chez 701 des 8 801 participants du groupe placebo. Ces proportions correspondent à environ 6,5 % et 8,0 %. Le rapport des risques instantanés était de 0,80, avec un intervalle de confiance à 95 % de 0,72 à 0,90. Résultats de SELECT

Le rapport des risques instantanés tient compte du moment où les événements surviennent pendant le suivi. Une valeur de 0,80 est couramment décrite comme une réduction relative de 20 % du risque instantané. Cela ne signifie pas que 20 participants sur 100 ont évité un événement, ni que la santé cardiovasculaire de chaque participant s’est améliorée de 20 %.

En soustrayant les proportions arrondies d’événements, on obtient une différence absolue d’environ 1,5 point de pourcentage. Pour 1 000 personnes présentant les caractéristiques de la population étudiée, les proportions observées correspondent à environ 65 personnes ayant eu un événement, contre 80. Il s’agit d’une mise à l’échelle des nombres observés dans l’essai, et non d’une prédiction personnalisée ni d’un calcul du risque à un même moment de suivi pour tous.

Les deux façons de présenter les résultats sont utiles. Les effets relatifs aident à caractériser la comparaison entre les traitements. Les différences absolues montrent combien d’événements sont survenus dans la population étudiée. Une grande amélioration relative peut correspondre à une petite différence absolue lorsque le risque initial est faible. La même amélioration relative pourrait correspondre à une plus grande différence absolue dans une population à risque plus élevé, mais présumer que l’effet relatif s’y transpose sans changement demeure en soi une hypothèse.

Pour une personne, la décision tient aussi compte des contraintes du traitement, des effets secondaires, de l’accès, des autres maladies et des préférences. Une moyenne d’essai ne peut pas déterminer à elle seule cet équilibre. Elle offre toutefois un meilleur point de départ pour une discussion qu’un pourcentage impressionnant en manchette ou une photo de perte de poids.

Les infarctus, les AVC et les décès cardiovasculaires ont-ils tous diminué de 20 %?

Non. Le chiffre de 20 % concerne le critère principal combiné. Un critère d’évaluation composite regroupe plusieurs types d’événements définis. Ce regroupement donne aux chercheurs plus d’événements à analyser, mais il ne rend pas chaque composante aussi fréquente ni aussi sensible au traitement.

Le décès cardiovasculaire était le premier critère secondaire confirmatoire de SELECT. Son rapport des risques instantanés était de 0,85, avec un intervalle de confiance de 0,71 à 1,01; ce résultat n’atteignait pas le seuil de signification requis par l’essai. Par conséquent, selon la hiérarchie prévue, les tests formels de supériorité n’ont pas été poursuivis pour les critères secondaires confirmatoires suivants. Un résultat positif pour le critère principal ne doit pas être reformulé comme un bienfait sur la survie démontré séparément. Résultats des critères d’évaluation et hiérarchie des tests de SELECT

Cela n’annule pas le résultat principal. Cela en précise la portée. « A réduit le risque combiné de décès cardiovasculaire, d’infarctus non mortel ou d’AVC non mortel » décrit fidèlement ce qui a été établi. « A réduit chacun de ces événements de 20 % » décrirait autre chose.

Cela signifie aussi qu’une diminution des événements cardiovasculaires et une diminution des visites à l’hôpital pour insuffisance cardiaque ne devraient pas automatiquement être considérées comme une même conclusion. L’insuffisance cardiaque concerne la capacité du cœur à se remplir ou à pomper efficacement. Un infarctus correspond à une interruption de l’apport sanguin qui endommage le muscle cardiaque. Ces problèmes peuvent être liés chez une personne, mais leurs critères d’évaluation dans un essai restent distincts.

Le bienfait était-il simplement une conséquence de la perte de poids?

SELECT a démontré un effet du traitement sur les événements; il n’a pas permis de départager entièrement les mécanismes responsables. Le poids, la pression artérielle, la régulation de la glycémie et les processus inflammatoires pourraient jouer un rôle. Mais une explication biologique plausible n’est pas une explication démontrée de la réduction des événements.

L’essai a aussi fourni des données utiles sur le poids à long terme. Dans une analyse prévue à l’avance, la variation moyenne du poids à 208 semaines était de −10,2 % avec le sémaglutide et de −1,5 % avec le placebo. La perte de poids dans le groupe sémaglutide s’est poursuivie pendant environ 65 semaines, puis s’est maintenue durant le reste de la période d’observation. Il s’agit de moyennes de groupe, avec une variation importante d’une personne à l’autre. Analyse du poids dans SELECT

Cette analyse aide à montrer ce qui s’est produit parallèlement au résultat cardiovasculaire. Elle ne prouve pas qu’une perte de poids donnée a causé un degré précis de protection. Les participants ont été répartis entre des traitements, et non répartis au hasard pour perdre un nombre exact de kilogrammes pendant que tout le reste demeurait identique.

SELECT n’établit pas non plus qu’une autre façon de perdre la même quantité de poids produit la même réduction des événements. L’alimentation, l’exercice, la chirurgie et les différents médicaments ont leurs propres données probantes. En pratique, la réponse sur le plan du poids et les objectifs cardiovasculaires peuvent tous deux compter dans l’évaluation du traitement; ni l’un ni l’autre ne peut entièrement remplacer l’autre.

Quel est le lien avec les essais sur le diabète?

Les données cardiovasculaires sur le sémaglutide ne commencent pas avec SELECT. SUSTAIN-6 a étudié le sémaglutide injectable chez des personnes atteintes de diabète de type 2 présentant un risque cardiovasculaire élevé. Son objectif principal était d’établir la non-infériorité cardiovasculaire : exclure une augmentation inacceptable du risque par rapport à une marge définie à l’avance. Le résultat rapporté pour le critère composite favorisait le sémaglutide, mais le test de supériorité n’était pas prévu à l’avance ni ajusté pour les comparaisons multiples. Rapport principal de SUSTAIN-6

Par la suite, SOUL a évalué le sémaglutide oral chez 9 650 personnes atteintes de diabète de type 2 et d’une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse, d’une maladie rénale chronique ou des deux. Des événements correspondant au critère principal sont survenus chez 12,0 % des participants du groupe sémaglutide oral et 13,8 % de ceux du groupe placebo; le rapport des risques instantanés était de 0,86, avec un intervalle de confiance de 0,77 à 0,96. Rapport principal de SOUL, 2025

Ces essais enrichissent le portrait clinique tout en répondant à des questions différentes. Ils ne comparent pas directement les comprimés aux injections, et leurs pourcentages ne permettent pas de classer une formulation comme supérieure. Les populations, les risques initiaux, l’exposition au traitement et le suivi diffèrent. L’apport particulier de SELECT était de fournir des données directes sur les événements chez des personnes ayant une maladie cardiovasculaire établie sans diabète.

Qu’en est-il de la tolérabilité et de l’utilisation à plus long terme?

La possibilité d’éviter un événement cardiovasculaire futur doit être mise en balance avec l’expérience du traitement au quotidien. SELECT a rapporté des événements indésirables entraînant l’arrêt définitif du traitement chez 16,6 % des participants du groupe sémaglutide et 8,2 % de ceux du groupe placebo. Les problèmes gastro-intestinaux y ont largement contribué. Dans l’ensemble, les événements indésirables graves étaient moins fréquents avec le sémaglutide, ce qui illustre pourquoi un « événement grave » et un « effet secondaire qui pousse à arrêter le traitement » sont deux mesures différentes. Résultats de SELECT sur l’innocuité

Les renseignements thérapeutiques actuels comprennent des mises en garde concernant la pancréatite, les maladies de la vésicule biliaire, les réactions gastro-intestinales graves et les lésions rénales associées à une déplétion hydrique. Ils contre-indiquent l’utilisation en présence d’antécédents personnels ou familiaux de carcinome médullaire de la thyroïde ou de syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 2. La mise en garde concernant la thyroïde repose sur des observations chez les rongeurs; on ignore si le sémaglutide cause ces tumeurs chez l’humain. Renseignements thérapeutiques de Wegovy

Un clinicien peut examiner ces enjeux à la lumière de vos antécédents et de vos autres médicaments. Des vomissements persistants ou une incapacité à rester hydraté méritent une attention particulière et ne devraient pas être acceptés comme un signe que le médicament « fonctionne ». Si un traitement est difficile à tolérer ou à obtenir de façon régulière, cela doit faire partie de la discussion sur le bienfait attendu.

Que devriez-vous préparer pour un rendez-vous sur votre traitement?

Commencez par votre diagnostic réel et votre objectif. Un infarctus antérieur, un AVC antérieur ou une maladie artérielle périphérique symptomatique rendent SELECT plus directement pertinent que les seuls antécédents familiaux. Demandez comment vos autres facteurs de risque sont pris en charge et ce que l’ajout du sémaglutide vise à accomplir.

Il peut être utile d’apporter une liste à jour de vos médicaments, les mesures récentes demandées par votre clinicien et un journal daté de vos symptômes. Si vous prenez déjà du sémaglutide, notez la tolérabilité et les interruptions du traitement, en plus de la variation de poids. Ces observations aident à décrire votre expérience, même si elles ne permettent pas de savoir si un événement cardiovasculaire futur a été évité.

Les principales questions sont concrètes : À quel point est-ce que je ressemble à la population étudiée? Quel bienfait est réaliste au cours des prochaines années? Comment allons-nous gérer les effets indésirables? Quelles autres options conviennent à mes autres besoins de santé et à ma situation? Ces questions relient le résultat de l’essai à un plan qui pourra être réévalué au fil du temps.

SELECT a changé la discussion en montrant que le sémaglutide pouvait améliorer un résultat cardiovasculaire important dans un groupe défini, au-delà de son rôle établi dans la gestion du poids. L’essai appuie une discussion précise et utile sur le traitement, sans transformer chaque perte de poids en promesse de protection cardiovasculaire. La section sur la recherche de notre guide sur le sémaglutide situe ces résultats parmi les autres utilisations cliniques du médicament.

Sources

• Rapport principal de SELECT, 2023 : essai randomisé sur les événements cardiovasculaires; financé par Novo Nordisk.
• Analyse du poids à long terme dans SELECT, 2024 : analyse secondaire prévue à l’avance, et non une expérience randomisée distincte sur le mécanisme de perte de poids.
• Renseignements thérapeutiques américains de Wegovy, juin 2026 : indications actuelles, population de l’essai et innocuité.
• Annonce de la FDA concernant l’indication cardiovasculaire, mars 2024 : contexte réglementaire de l’approbation de la forme injectable.
• SUSTAIN-6, 2016 : traitement injectable chez des personnes atteintes de diabète de type 2 à risque élevé.
• SOUL, 2025 : traitement oral chez des personnes atteintes de diabète de type 2 à risque élevé.
• NHLBI : athérosclérose : biologie des artères et conséquences cliniques.