Mazdutide et tirzépatide : ce que leurs cibles différentes nous apprennent

Le mazdutide et le tirzépatide agissent tous deux sur des récepteurs hormonaux qui interviennent dans l’appétit et le métabolisme. Chacun active deux types de récepteurs, mais ils n’en ont qu’un en commun. Le mazdutide cible les récepteurs du GLP-1 et du glucagon; le tirzépatide cible ceux du GLP-1 et du GIP. Cette différence donne aux scientifiques de bonnes raisons de les étudier séparément. Elle ne permet pas à une personne qui choisit un traitement de savoir lequel entraînera une plus grande perte de poids, moins d’effets secondaires ou une meilleure santé du foie.

Une comparaison utile commence par votre question de santé. Une personne qui vit avec le diabète peut donner la priorité à la maîtrise de sa glycémie. Une personne atteinte d’obésité et d’insuffisance cardiaque a besoin de données sur les symptômes et les événements graves liés à l’insuffisance cardiaque. Une personne préoccupée par la stéatose hépatique doit savoir si l’étude a mesuré la graisse, l’inflammation ou la fibrose. Un schéma de récepteurs ne peut pas répondre à ces trois questions.

Nous allons relier la biologie aux essais chez l’humain et expliquer pourquoi les pourcentages de perte de poids largement diffusés ne constituent pas une comparaison directe. Notre guide du mazdutide et notre guide du tirzépatide présentent le contexte plus général de chaque médicament.

Que font le GLP-1, le GIP et le glucagon?

Le GLP-1, ou peptide-1 apparenté au glucagon, aide à coordonner les réponses à la prise alimentaire. L’activation du récepteur du GLP-1 peut influencer l’appétit, la sécrétion d’insuline dépendante du glucose et la vidange gastrique. Le GIP, ou polypeptide insulinotrope dépendant du glucose, est une autre hormone qui intervient dans la réponse aux nutriments. Le tirzépatide active ces deux récepteurs. Ses effets cliniques découlent de l’action du médicament dans son ensemble chez une personne, plutôt que de deux effets indépendants qu’on pourrait simplement additionner. Renseignements thérapeutiques du tirzépatide.

Le glucagon aide le corps à maintenir ses réserves d’énergie disponibles, notamment en agissant sur la production de glucose par le foie. Les scientifiques s’intéressent à la combinaison de l’activité sur le récepteur du glucagon et de celle sur le GLP-1, parce qu’elle pourrait influencer le poids et le métabolisme autrement que chaque voie seule. Le mazdutide a été développé à partir de cette idée. Les premières recherches chez l’humain ont évalué l’innocuité, l’exposition au médicament et la variation du poids, sans présumer que la combinaison proposée fonctionnerait. Première étude de phase 1b sur le mazdutide.

Le mot agoniste désigne une substance qui active un récepteur. « Double agoniste » indique que deux types de récepteurs sont concernés. Ce terme ne précise ni l’intensité de l’effet d’une dose donnée sur chaque récepteur dans chaque tissu, ni la durée de l’effet, ni la quantité de poids qu’une personne perdra. Deux médicaments peuvent donc être des doubles agonistes tout en présentant des différences importantes sur le plan clinique.

Une cible commune ne rend pas non plus les médicaments interchangeables. Le milligramme est une mesure de masse, pas une unité standardisée d’activité du GLP-1. Comparer 6 mg d’une molécule à 15 mg d’une autre ne permet pas d’établir que l’une procure davantage de traitement ou est plus puissante. La comparaison pertinente porte sur les schémas thérapeutiques évalués et leurs résultats.

Qu’a révélé le principal essai du mazdutide sur l’obésité?

GLORY-1 a réparti aléatoirement 610 adultes en Chine pour recevoir chaque semaine du mazdutide à 4 mg, du mazdutide à 6 mg ou un placebo pendant 48 semaines. Pour être admissibles, les participants devaient avoir un IMC d’au moins 28, ou de 24 à moins de 28 avec un problème de santé lié au poids. Au départ, l’IMC moyen était de 31,1 et le poids moyen de 87,2 kg. Les principaux critères d’évaluation du poids ont été mesurés à la semaine 32. Rapport principal de GLORY-1.

À la semaine 48, la variation moyenne du poids était de −11,00 % avec 4 mg, de −14,01 % avec 6 mg et de +0,30 % avec le placebo. Il s’agit des variations au sein des groupes assignés. Par exemple, soustraire la variation du groupe placebo de celle du groupe à 6 mg donne une différence de 14,31 points de pourcentage, et non une perte observée de 14,31 % dans le groupe traité.

L’analyse a évalué les effets du traitement, peu importe l’arrêt précoce ou le début d’un autre traitement de l’obésité. Cette précision compte : l’analyse porte sur les conséquences de l’assignation à une stratégie thérapeutique, y compris lorsque les personnes ne poursuivent pas le schéma initial. Les événements gastro-intestinaux étaient les plus fréquents et étaient surtout légers ou modérés. L’essai a été financé par Innovent. GLORY-1.

Ces résultats établissent que le mazdutide a réduit le poids par rapport au groupe placebo. Ils ne nous disent pas quels auraient été les résultats des mêmes participants sous tirzépatide. Aucun groupe recevant du tirzépatide ne permettait de répondre à cette question.

Comment ces résultats se comparent-ils aux données du tirzépatide sur l’obésité?

SURMOUNT-1 a réparti aléatoirement 2 539 adultes sans diabète pour recevoir chaque semaine du tirzépatide à 5, 10 ou 15 mg, ou un placebo, pendant 72 semaines. L’admissibilité exigeait un IMC d’au moins 30, ou d’au moins 27 avec une complication liée au poids. Le traitement comprenait une période d’augmentation progressive de la dose de 20 semaines. Les variations moyennes du poids étaient respectivement de −15,0 %, −19,5 % et −20,9 %, contre −3,1 % sous placebo. Rapport principal de SURMOUNT-1.

Ce sont des réductions importantes. Mais placer le pourcentage le plus élevé du tirzépatide à côté de celui de GLORY-1 fait abstraction des différences de suivi, d’admissibilité, de corpulence initiale et de calendrier de traitement. Même les groupes placebo ont évolué différemment : l’un a perdu du poids en moyenne, tandis que l’autre en a pris un peu. Ce seul constat montre pourquoi on ne peut pas traiter ces essais comme si leurs participants provenaient d’une seule expérience randomisée commune.

Soustraire le résultat du placebo de chaque essai améliore la description de chacun. Cela n’élimine pas automatiquement les différences entre les essais. Une comparaison indirecte formelle doit poser des hypothèses sur le degré de comparabilité des populations et des méthodes. Un graphique sur les médias sociaux qui soustrait deux pourcentages examine rarement ces hypothèses.

La conclusion pratique est précise : les deux médicaments disposent de données randomisées montrant une réduction du poids par rapport au placebo. L’ampleur des pourcentages publiés ne permet pas, à elle seule, d’établir lequel serait préférable pour la même personne dans les mêmes conditions.

À quoi ressemble une véritable comparaison directe?

SURMOUNT-5 en offre un exemple utile, même s’il comparait le tirzépatide au sémaglutide, et non au mazdutide. Les chercheurs ont réparti aléatoirement 751 adultes atteints d’obésité sans diabète pour recevoir les doses maximales tolérées prévues pour les deux médicaments, puis les ont suivis pendant 72 semaines. La variation moyenne du poids était de −20,2 % avec le tirzépatide et de −13,7 % avec le sémaglutide. L’essai était ouvert, c’est-à-dire que l’identité du traitement était connue. SURMOUNT-5.

La randomisation au sein d’une même étude rend la comparaison plus informative que l’emprunt de pourcentages à des essais distincts. Les deux groupes ont été recrutés selon les mêmes règles, suivis selon le même calendrier et évalués au moyen d’une analyse commune. Le devis ouvert demeure une limite, mais il n’efface pas la valeur de la comparaison directe.

Ce serait une erreur de remplacer le sémaglutide par le mazdutide dans cette conclusion. Une activité commune sur le GLP-1 ne fait pas du mazdutide le médicament qui a été évalué. Un résultat se rapporte aux traitements, aux doses, aux participants et à la période de suivi réels de l’expérience.

Le mazdutide a aussi fait l’objet d’un essai sur le diabète avec un comparateur actif, le dulaglutide, un autre médicament ciblant le GLP-1. DREAMS-2 a observé des réductions plus importantes de l’HbA1c avec les doses de mazdutide étudiées qu’avec le dulaglutide à 1,5 mg chez des adultes qui recevaient déjà des médicaments oraux contre le diabète. Cela répond à une question sur le diabète face à un comparateur précis; cela n’établit pas une supériorité sur le tirzépatide pour l’obésité. Rapport principal de DREAMS-2.

L’activité sur le glucagon signifie-t-elle de meilleurs résultats pour le foie ou le cœur?

Elle soulève une question biologique qui mérite d’être étudiée. Elle n’en établit pas la réponse. Une variation de la graisse du foie diffère d’une variation de la fibrose hépatique, et toutes deux diffèrent de la prévention de l’insuffisance hépatique. De même, des changements de pression artérielle ou de cholestérol diffèrent d’une réduction des infarctus ou des événements liés à l’insuffisance cardiaque.

À titre d’exemple, l’essai SUMMIT sur le tirzépatide a recruté 731 personnes atteintes d’obésité et d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée. Cette forme d’insuffisance cardiaque peut survenir même lorsque la proportion de sang éjecté à chaque battement reste relativement préservée. Le critère combiné de décès cardiovasculaire ou d’aggravation de l’insuffisance cardiaque est survenu chez 9,9 % du groupe tirzépatide et 15,3 % du groupe placebo; le rapport des risques instantanés était de 0,62, avec un intervalle de confiance à 95 % de 0,41 à 0,95. Rapport principal de SUMMIT.

Il s’agit de données sur les résultats cliniques dans une population précise atteinte d’insuffisance cardiaque. Elles sont plus directement pertinentes pour cette question qu’un schéma de récepteurs. Elles ne prouvent pas que le tirzépatide est supérieur au mazdutide, puisque ce dernier n’a pas été évalué dans SUMMIT. Elles n’établissent pas non plus le même bienfait chez les personnes qui n’ont pas cette forme d’insuffisance cardiaque.

Une comparaison utile distingue donc l’absence d’étude d’une étude négative. Si un médicament n’a pas été évalué pour un résultat précis dans une population comparable, nous n’avons pas la réponse. Il ne faut pas présenter cette lacune comme un échec démontré, ni la combler par une promesse fondée sur le mécanisme d’action.

L’un pourrait-il être plus facile à tolérer?

C’est possible, mais les noms des récepteurs ne tranchent pas la question. Les symptômes gastro-intestinaux comptent parce qu’ils peuvent affecter l’alimentation, l’hydratation et la volonté de poursuivre le traitement. Les résultats d’essais ne sont utiles que si l’on considère leurs définitions et leur suivi en même temps que les pourcentages.

Les renseignements thérapeutiques de Zepbound recensent des effets indésirables gastro-intestinaux et comprennent des mises en garde concernant les problèmes gastro-intestinaux sévères, les lésions rénales associées à une déplétion volémique, les maladies de la vésicule biliaire et la pancréatite. Ils comportent aussi des contre-indications précises, dont des antécédents personnels ou familiaux de carcinome médullaire de la thyroïde ou de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM 2). Ces considérations de prescription sont propres au produit et doivent être examinées par un clinicien. Elles ne constituent pas un résumé complet de l’innocuité du mazdutide. Renseignements thérapeutiques de Zepbound.

Une personne qui arrête un médicament à cause de symptômes vit une expérience différente de celle qui le tolère et atteint le schéma visé. Lorsque vous comparez des essais, cherchez à la fois les événements indésirables et la proportion de personnes ayant arrêté le traitement. Un taux d’arrêt plus faible dans une autre population ou une étude plus courte ne suffit pas à déclarer qu’un médicament est plus facile à tolérer pour tout le monde.

L’expérience d’une autre personne ne permet pas non plus de prédire votre tolérabilité. Un relevé daté des symptômes, des repas, des changements de médicaments et du poids peut aider un clinicien à comprendre ce qui s’est passé. Il ne peut pas révéler quel récepteur a causé un symptôme ni établir ce qui se passerait avec un autre traitement non essayé.

Une comparaison doit aussi préciser la période concernée. Une personne qui s’interroge sur le premier mois ne parle pas de la même étape qu’une personne qui planifie une année de traitement. L’augmentation progressive de la dose, le maintien et le suivi après l’arrêt doivent être distingués, plutôt que de considérer chaque mesure comme un résultat à la dose finale.

Il est aussi utile de distinguer l’effet moyen d’un traitement de la probabilité qu’une personne atteigne un objectif précis. Une réduction moyenne du poids plus importante ne vous dit pas combien de personnes ont atteint le même seuil, à quel point les réponses variaient, ni si les personnes ayant arrêté le traitement sont restées dans l’analyse. Ces détails peuvent changer une comparaison même lorsque deux titres affichent le même symbole de pourcentage.

Qu’est-ce qui rendrait la comparaison utile pour vous?

Commencez par un résultat que vous pouvez nommer. « Une meilleure santé métabolique » est trop large pour choisir l’étude la plus pertinente. « Une HbA1c plus basse avec mes médicaments actuels contre le diabète », « moins d’essoufflement avec une insuffisance cardiaque établie » ou « une réduction durable du poids avec un traitement que je peux tolérer » donnent un objectif plus clair à la discussion.

Comparez ensuite votre situation à celle des participants. La présence de diabète, les complications existantes et les médicaments déjà pris peuvent changer les données qui s’appliquent à vous. Examinez la durée du suivi et vérifiez si le résultat décrit toutes les personnes assignées au traitement ou seulement un groupe sélectionné qui l’a poursuivi. Ces détails expliquent ce qu’un pourcentage signifie en pratique.

Enfin, renseignez-vous sur le produit sur ordonnance exact et les options de traitement offertes localement. Un essai portant sur un médicament manufacturé n’établit ni la qualité, ni le contenu, ni l’efficacité d’une fiole vendue en ligne sous le même nom de composé. Un article décrivant une dose expérimentale ne fournit pas non plus de calendrier personnalisé pour changer de traitement ou en combiner plusieurs.

Pour l’instant, la distinction utile sur le plan scientifique est que le mazdutide et le tirzépatide mettent à l’épreuve différentes combinaisons d’activité sur les récepteurs hormonaux. Leurs données cliniques devraient guider la discussion, un résultat à la fois. La section sur les données du mazdutide et le guide du tirzépatide peuvent vous aider à préparer des questions précises sur les traitements réellement envisagés.

Explorez la recherche

• GLORY-1, 2025 : mazdutide contre placebo chez 610 adultes chinois.
• Premier essai de phase 1b sur le mazdutide, 2021 : premières recherches chez l’humain sur l’innocuité, l’exposition au médicament et le poids.
• SURMOUNT-1, 2022 : tirzépatide contre placebo pendant 72 semaines.
• SURMOUNT-5, 2025 : comparaison directe du tirzépatide au sémaglutide.
• DREAMS-2 : mazdutide contre dulaglutide dans le diabète de type 2.
• SUMMIT : tirzépatide dans l’obésité avec insuffisance cardiaque établie.
• Renseignements thérapeutiques de Zepbound : pharmacologie, contre-indications et mises en garde.