HRT

20 octobre 2026

L’hypothèse du moment d’instauration du THS : ce qu’elle signifie pour la santé cardiaque

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L’estrogène agit sur les vaisseaux sanguins, le métabolisme du cholestérol et d’autres processus liés à la santé cardiovasculaire. Une question mérite donc d’être posée : commencer un traitement hormonal près de la ménopause pourrait-il avoir des effets différents de ceux d’un traitement commencé bien des années plus tard?

L’hypothèse du moment d’instauration propose que la réponse cardiovasculaire dépend en partie du moment où le traitement commence et de l’état des vaisseaux sanguins. Elle a influencé la recherche et les discussions cliniques. Elle ne signifie pas que toutes les personnes qui commencent le THS tôt éviteront les maladies cardiaques, ni que le traitement devrait être prescrit uniquement à cette fin.

Pour une personne dont les symptômes de ménopause perturbent le quotidien, le moment d’instauration aide à orienter la discussion sur les bénéfices et les risques. Pour une personne qui envisage les hormones uniquement pour prévenir un infarctus, les données nécessaires sont différentes. L’examen des études sur le moment d’instauration montre pourquoi ces questions doivent rester distinctes.

Pourquoi un traitement précoce et un traitement tardif pourraient-ils avoir des effets différents?

Une artère est un tissu vivant. Sa surface interne, appelée endothélium, aide à réguler le fonctionnement des vaisseaux sanguins. Sous cette surface se trouvent d’autres couches, dont du muscle lisse. Avec le temps, certaines artères développent de l’athérosclérose, un processus qui comprend une accumulation de lipides, de l’inflammation et des plaques. L’âge, le tabagisme, la pression artérielle, le diabète et d’autres facteurs contribuent au risque cardiovasculaire.

L’idée biologique derrière cette hypothèse est que l’ajout d’estrogène dans des vaisseaux relativement sains pourrait avoir des conséquences différentes de son ajout lorsque l’athérosclérose est déjà établie. Il s’agit d’une explication proposée pour des résultats divergents, et non d’une affirmation selon laquelle les artères de toutes les personnes plus jeunes sont saines ou celles de toutes les personnes plus âgées sont malades. ELITE a été conçu précisément pour tester l’effet du moment d’instauration sur l’évolution de la paroi artérielle. Rapport principal d’ELITE.

L’âge et le nombre d’années depuis la ménopause se recoupent, sans être identiques. Deux personnes du même âge peuvent avoir des antécédents reproductifs très différents. De même, un nombre identique d’années depuis la ménopause n’implique pas une pression artérielle, un taux de cholestérol ou des antécédents cardiovasculaires identiques. Une évaluation utile tient compte de ces éléments ensemble.

Illustration détaillée de la paroi de l’artère carotide montrant l’intima et la média, à côté d’une représentation conceptuelle d’un examen échographique. — L’épaisseur intima-média carotidienne mesure des couches de la paroi d’une artère. L’illustration représente l’anatomie de façon conceptuelle; ce n’est ni l’image d’une patiente ni une preuve qu’un traitement a éliminé des plaques.

Qu’a réellement testé ELITE?

ELITE a réparti au hasard 643 femmes ménopausées en bonne santé au sein de deux groupes : moins de six ans depuis la ménopause, ou au moins dix ans depuis la ménopause. Les participantes recevaient de l’estradiol oral ou un placebo; celles qui avaient un utérus recevaient aussi de la progestérone vaginale de façon séquentielle ou un placebo correspondant. Le critère principal était la variation de l’épaisseur intima-média carotidienne, ou EIMC, mesurée par échographie.

Après une durée médiane de cinq ans, l’EIMC progressait plus lentement sous estradiol dans le groupe récemment ménopausé. Les augmentations annuelles moyennes étaient de 0,0044 mm sous estradiol et de 0,0078 mm sous placebo. Dans le groupe ménopausé depuis plus longtemps, les taux ne différaient pas significativement. L’interaction statistique appuyait une différence d’effet du traitement entre les groupes définis selon le moment d’instauration. Les mesures par tomodensitométrie cardiaque du calcium coronaire, des plaques et du rétrécissement ne différaient pas significativement. Rapport principal d’ELITE.

C’est un résultat positif pour une mesure précise de la paroi artérielle. Ce n’est pas un résultat d’essai montrant un pourcentage donné de réduction des infarctus. La différence en millimètres n’indique pas non plus que les artères ont rajeuni ou que des plaques existantes ont disparu. La progression était plus lente dans un groupe, dans les conditions étudiées.

Pourquoi un résultat d’imagerie ne peut pas remplacer un infarctus comme critère

L’imagerie peut détecter de petits changements structurels avant qu’un nombre suffisant d’événements cliniques survienne pour rendre un essai réalisable. Elle est donc précieuse pour tester des hypothèses biologiques. Mais un médicament peut agir sur plusieurs processus à la fois, y compris sur des voies qu’une mesure d’imagerie ne saisit pas.

Un infarctus est généralement lié à un problème dans la circulation coronaire qui alimente le muscle cardiaque. Un AVC touche l’apport sanguin au cerveau. Les caillots veineux se forment dans une autre partie de la circulation. Mesurer les couches d’une artère du cou ne permet pas de compter tous ces événements ni de connaître le profil d’innocuité complet du traitement.

La distinction est particulièrement importante lorsque des pourcentages sont calculés à partir de petits changements. Une réduction relative de la vitesse d’épaississement de la paroi artérielle représente un pourcentage de cette mesure, et non le même pourcentage d’infarctus en moins. Le dénominateur et le critère évalué ont changé. L’explication la plus utile garde l’unité d’origine bien visible : les millimètres par année.

Représentation conceptuelle de l’imagerie carotidienne d’ELITE à côté d’un cœur et d’une femme en consultation, distinguant les mesures structurelles des événements cliniques. — ELITE a testé l’évolution de la paroi artérielle chez 643 participantes. Le cœur et la consultation, présentés séparément, illustrent des résultats cliniques qui nécessitent leurs propres données; ils ne représentent pas un deuxième résultat d’ELITE.

Un autre essai peu après la ménopause a-t-il obtenu le même résultat?

La Kronos Early Estrogen Prevention Study, ou KEEPS, a recruté 727 femmes en bonne santé, âgées de 42 à 58 ans, entre six et 36 mois après leurs dernières règles. L’étude comparait des estrogènes équins conjugués oraux à faible dose, de l’estradiol transdermique ou un placebo pendant quatre ans, avec de la progestérone orale cyclique dans les groupes recevant des hormones actives.

Les augmentations moyennes de l’EIMC étaient d’environ 0,007 mm par année dans tous les groupes, sans différence significative entre les traitements. La proportion de participantes présentant une augmentation du calcium dans les artères coronaires ne différait pas non plus significativement. Certains marqueurs de risque cardiovasculaire se sont améliorés, mais la puissance statistique de l’essai était insuffisante pour comparer de façon fiable les événements cardiovasculaires cliniques. Rapport principal de KEEPS.

KEEPS n’a donc pas reproduit un bénéfice sur l’évolution de la paroi artérielle simplement en recrutant des personnes proches de la ménopause. Ses participantes et ses protocoles différaient de ceux d’ELITE : les études ne testaient donc pas exactement la même chose. Ensemble, elles vont à l’encontre d’une règle selon laquelle un début précoce doit améliorer toutes les mesures vasculaires.

Elles illustrent aussi pourquoi une meilleure mesure du cholestérol ou de la résistance à l’insuline n’est pas une réponse définitive. Ces changements peuvent être instructifs sans démontrer que le traitement réduit globalement la maladie clinique.

Qu’en est-il des études qui ont mesuré des événements réels?

La Danish Osteoporosis Prevention Study fournit un exemple souvent cité. Elle a réparti au hasard 1 006 femmes récemment ménopausées entre un traitement hormonal et l’absence de traitement, selon un protocole ouvert, c’est-à-dire que l’attribution du traitement était connue. Les femmes ayant un utérus recevaient de l’estradiol et de l’acétate de noréthistérone; celles ayant subi une hystérectomie recevaient de l’estradiol seul.

Après dix ans, son critère combinant le décès, l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou l’infarctus du myocarde était survenu chez 16 participantes traitées et 33 témoins. Le rapport des risques instantanés était de 0,48, avec un intervalle de confiance à 95 % de 0,26 à 0,87. Le décès seul était survenu chez 15 participantes contre 26, avec un intervalle qui englobait l’absence de différence. Rapport de l’essai danois.

Le résultat combiné est encourageant et concerne des événements cliniques plutôt que seulement des images. Ses limites restent importantes : l’étude était ouverte, le nombre d’événements était faible et elle portait sur des protocoles précis. On ne pouvait pas exclure avec confiance des effets nocifs rares. Par exemple, seulement trois thromboses veineuses profondes sont survenues dans l’ensemble des deux groupes, laissant une très grande incertitude autour de cette estimation de l’innocuité. « Aucune augmentation significative » ne prouve pas qu’un effet nocif peu fréquent ne peut pas survenir.

Comment l’analyse de la WHI sur le moment d’instauration s’intègre-t-elle à ces données?

La Women’s Health Initiative a étudié de plus grandes populations recevant des estrogènes équins conjugués oraux, avec ou sans acétate de médroxyprogestérone selon la présence ou l’absence d’un utérus. Une analyse secondaire a examiné si les résultats cardiovasculaires différaient selon l’âge ou le temps écoulé depuis la ménopause.

Pour la maladie coronarienne chez les participantes ménopausées depuis moins de dix ans, le rapport des risques instantanés regroupé était de 0,76, avec un intervalle de confiance de 0,50 à 1,16. L’estimation ponctuelle favorisait les hormones, mais l’incertitude englobait l’absence de bénéfice. Les résultats devenaient moins favorables à mesure que le temps depuis la ménopause augmentait, avec une tendance statistique entre les catégories de temps écoulé. Analyse de la WHI sur le moment d’instauration.

Ces données appuient la pertinence du moment d’instauration, mais elles n’établissent pas un effet précis de protection cardiaque pour une personne qui commence tôt. Il s’agit aussi d’une analyse secondaire de deux protocoles, et non d’un essai comparant directement l’instauration précoce de chaque formulation moderne. Notre guide sur la WHI explique les différences entre les essais d’origine.

La conclusion utile est plus nuancée que les deux positions extrêmes : le moment d’instauration est pertinent sur le plan clinique, et les données ne justifient pas d’y voir une garantie de prévention.

Une maladie cardiaque établie change-t-elle la question?

Oui. Prévenir un premier événement s’appelle la prévention primaire. Prévenir un autre événement chez une personne ayant une maladie connue s’appelle la prévention secondaire. Un résultat obtenu chez des participantes en bonne santé et récemment ménopausées ne doit pas être transposé directement aux personnes ayant une maladie coronarienne établie.

La Heart and Estrogen/progestin Replacement Study, ou HERS, a recruté 2 763 femmes ménopausées ayant une maladie coronarienne, âgées en moyenne d’environ 67 ans. Elle comparait des estrogènes équins conjugués oraux associés à de l’acétate de médroxyprogestérone à un placebo pendant une durée moyenne de 4,1 ans. Un infarctus ou un décès coronarien est survenu chez 172 participantes sous hormones et 176 sous placebo; le risque instantané relatif était de 0,99, avec un intervalle de 0,80 à 1,22. L’essai n’a pas démontré de bénéfice coronarien global et a relevé davantage d’événements thromboemboliques veineux sous traitement. Rapport principal de HERS.

HERS ne permet pas de déterminer si une personne plus jeune ayant des symptômes devrait recevoir un autre protocole. L’essai montre toutefois pourquoi on ne doit pas présumer que le traitement hormonal traite une maladie coronarienne établie. Un infarctus antérieur ou un autre événement vasculaire change considérablement l’évaluation et mérite une discussion précise avec les cliniciens traitants.

Pourquoi les lignes directrices parlent d’une période favorable pour traiter les symptômes

La prise de position de 2022 de The Menopause Society décrit un équilibre bénéfices-risques généralement favorable pour les personnes admissibles de moins de 60 ans ou ménopausées depuis moins de dix ans qui présentent des symptômes vasomoteurs gênants, en l’absence de contre-indications. Elle reconnaît aussi la prévention de la perte osseuse et recommande des décisions individualisées et une réévaluation périodique. Prise de position sur le traitement hormonal.

Cette recommandation met en balance les bénéfices et les risques du traitement dans un contexte clinique approprié. Elle ne demande pas à toutes les personnes qui approchent de 60 ans de commencer les hormones avant qu’une occasion disparaisse. Le calcul des bénéfices diffère entre une personne sans symptômes perturbants et une personne dont les sueurs nocturnes nuisent fortement au sommeil.

De même, le seuil d’âge ou de temps écoulé n’est pas un interrupteur qui change instantanément la biologie le jour d’un anniversaire. Il repère des tendances observées dans les populations et aide à structurer l’évaluation. Les antécédents personnels, l’indication du traitement, sa voie d’administration et sa formulation restent des éléments de la décision.

Quelle place donner à la prévention cardiaque dans les soins de la ménopause?

L’American Heart Association considère la transition ménopausique comme un moment important pour faire le point sur la santé cardiovasculaire. Sa déclaration scientifique aborde les changements des facteurs de risque et la nécessité de stratégies de prévention au milieu de la vie, tout en soulignant l’incertitude persistante concernant les formulations hormonales et les résultats cardiovasculaires. Résumé de la déclaration scientifique de l’AHA.

C’est l’occasion d’évaluer la pression artérielle, les lipides, la glycémie, le tabagisme, l’activité physique et d’autres facteurs pertinents, plutôt que de remplacer la prévention par une ordonnance d’hormones. Si le traitement améliore le sommeil ou facilite les activités quotidiennes, cela peut être précieux, mais ne doit pas être consigné comme une preuve que le risque cardiovasculaire a diminué d’une quantité précise.

Le US Preventive Services Task Force recommande de ne pas utiliser le traitement hormonal systémique de la ménopause uniquement pour la prévention primaire des maladies chroniques. Sa recommandation exclut la prise en charge des symptômes de ménopause et ne s’applique pas à la ménopause prématurée ou chirurgicale. Ces limites de portée aident à éviter que les recommandations de prévention servent à écarter une discussion légitime sur le traitement des symptômes. Recommandation de l’USPSTF.

Des questions pour rendre la décision plus concrète

Demandez quel problème le traitement hormonal proposé vise à résoudre et comment l’amélioration sera évaluée. Demandez ensuite comment votre âge, le temps écoulé depuis la ménopause et vos antécédents cardiovasculaires influencent la pertinence du traitement. Si la protection cardiaque est présentée comme un bénéfice majeur, demandez quelle étude sur les événements cliniques appuie cette affirmation pour la formulation proposée.

Il est aussi utile de distinguer les plans de suivi : l’un pour les symptômes et la tolérabilité des hormones, l’autre pour la pression artérielle, le cholestérol ou d’autres risques cardiovasculaires. Notre guide pour commencer le THS explique la discussion plus large entourant le traitement.

L’hypothèse du moment d’instauration donne aux cliniciens une raison de porter attention au début du traitement. Sa principale contribution pratique est une évaluation plus individualisée, appuyée par des résultats d’essais précis. Elle ne remplace pas les données nécessaires pour prescrire un médicament dans le but de prévenir les maladies cardiaques.