Le TRT peut-il prévenir le diabète? Pourquoi T4DM et TRAVERSE racontent des histoires différentes

La testostérone, la composition corporelle et la régulation de la glycémie sont liées. Il est donc compréhensible que les hommes ayant un faible taux de testostérone et un excès de poids s’interrogent sur la prévention du diabète. Mais traiter un déficit hormonal et prévenir le diabète de type 2 sont des objectifs thérapeutiques différents. Les données qui appuient l’un n’appuient pas automatiquement l’autre.

Deux grands essais illustrent pourquoi. T4DM a montré que l’ajout de testostérone injectable à un programme axé sur les habitudes de vie réduisait la proportion d’hommes répondant à son critère glycémique de diabète après deux ans. L’analyse du diabète de TRAVERSE n’a pas révélé de réduction significative de la progression du prédiabète vers le diabète avec le gel de testostérone. Ces études ont recruté des populations différentes et mesuré des aspects différents de la régulation de la glycémie. T4DM et analyse du diabète de TRAVERSE

Pour une personne qui cherche à réduire son risque de diabète, la question utile est de savoir ce que chaque essai a réellement évalué, et si ses bénéfices, ses limites et ses données d’innocuité appuient le traitement proposé.

Le prédiabète et le diabète se mesurent de plusieurs façons

Le prédiabète désigne des résultats glycémiques supérieurs à la normale, mais inférieurs au seuil diagnostique du diabète. Il indique un risque accru, sans garantir une progression. Les cliniciens peuvent évaluer la glycémie à l’aide de tests sanguins à jeun, d’une épreuve d’hyperglycémie provoquée par voie orale ou de l’hémoglobine A1C. Ces tests sont liés, mais ne mesurent pas exactement la même chose. Tests de dépistage du diabète du NIDDK

Une épreuve d’hyperglycémie provoquée par voie orale, ou HGPO, vérifie comment l’organisme réagit à une boisson glucosée. Un prélèvement à jeun est suivi d’un autre prélèvement sanguin, généralement après deux heures chez l’adulte non enceinte. La glycémie plasmatique à jeun décrit plutôt le taux après un jeûne nocturne.

L’A1C mesure la proportion d’hémoglobine à laquelle du glucose est fixé et reflète la glycémie moyenne sur environ trois mois. Comme l’hémoglobine se trouve dans les globules rouges, les affections qui touchent ces cellules peuvent influencer l’interprétation. Explication de l’A1C du NIDDK

Une personne peut répondre au critère d’un test avant qu’un autre franchisse son seuil. C’est important pour comparer les essais : le mot « diabète » dans un titre peut renvoyer à des mesures prédéfinies différentes. Cela ne veut pas dire que les chercheurs utilisent des définitions arbitraires, mais qu’il faut lire ces définitions.

La question à laquelle T4DM devait répondre

T4DM a recruté 1 007 Australiens âgés de 50 à 74 ans ayant un tour de taille d’au moins 95 cm, un taux de testostérone inférieur ou égal à 14 nmol/L et une intolérance au glucose ou un diabète de type 2 récemment diagnostiqué répondant aux critères d’admissibilité de l’étude. Ils n’avaient pas d’hypogonadisme pathologique. Tous ont intégré un programme axé sur les habitudes de vie et ont été répartis au hasard pour recevoir des injections d’undécanoate de testostérone à action prolongée ou de placebo pendant deux ans. Rapport principal de T4DM

L’étude cherchait donc à savoir si la testostérone apportait un bénéfice supplémentaire à une intervention commune sur les habitudes de vie. Elle ne comparait pas la testostérone seule à l’absence d’intervention et ne se limitait pas aux hommes ayant un diagnostic classique de déficit en testostérone nécessitant un traitement de remplacement.

Après deux ans, le critère de glycémie à deux heures correspondant au diabète était présent chez 55 des 443 hommes recevant de la testostérone dont les données étaient disponibles, contre 87 des 413 recevant un placebo. L’article a arrondi ces proportions à 12 % et 21 %; le risque relatif rapporté était de 0,59, avec un intervalle de confiance à 95 % de 0,43 à 0,80. Résultats de T4DM

Calculées directement à partir de ces effectifs, les proportions sont d’environ 12,4 % et 21,1 %, soit un écart d’environ 8,6 points de pourcentage. Les dénominateurs correspondant aux données disponibles sont plus petits que les groupes randomisés, une distinction importante lorsqu’on communique le résultat.

Pourquoi « prévenir le diabète » doit être nuancé ici

T4DM comprenait des hommes ayant déjà un diabète récemment diagnostiqué à l’entrée dans l’étude, ainsi que des hommes présentant une intolérance au glucose. Son résultat à deux ans combine donc les questions de progression et de retour sous le seuil glycémique de l’étude. Décrire chaque résultat favorable comme la prévention d’un nouveau cas effacerait cette distinction.

Le résultat décrit aussi l’état glycémique pendant une stratégie thérapeutique de deux ans. Il n’établit pas une guérison permanente après l’arrêt du traitement et ne mesure pas toutes les complications importantes pour une personne diabétique. Un seuil glycémique, l’insuffisance rénale, un infarctus et la capacité d’une personne à fonctionner au quotidien sont des résultats distincts.

Cela ne diminue pas la portée du résultat. Cela rend l’affirmation plus exacte : la stratégie associant testostérone et habitudes de vie a amélioré le résultat glycémique mesuré dans cette population sélectionnée pendant la période étudiée. La décision d’en faire une mesure de prévention courante dépend de plus qu’un chiffre favorable.

Le résultat d’innocuité de T4DM doit accompagner le bénéfice

Dans l’analyse d’innocuité rapportée, le seuil d’alerte d’hématocrite supérieur à 54 % a été atteint chez 106 des 491 participants sous testostérone (22 %) et six des 484 participants sous placebo (1 %). L’hématocrite est la fraction du volume sanguin occupée par les globules rouges. L’essai a aussi rapporté des événements indésirables graves prédéfinis chez respectivement 10,9 % et 7,4 % des groupes randomisés. Il s’agit de données d’innocuité observées, et non d’une preuve que chaque événement était causé par le traitement. Résultats d’innocuité de T4DM

Un médicament préventif est administré dans l’espoir d’éviter un problème futur. L’équilibre entre bénéfice, fardeau du suivi et effets indésirables devient donc particulièrement important. Un traitement qui améliore un critère glycémique, mais soulève fréquemment des préoccupations liées à la numération sanguine, mérite une discussion plus attentive qu’un titre promettant d’« inverser le diabète ».

Il serait aussi inapproprié de reprendre le calendrier d’injections de l’essai dans un plan personnel de prévention. La posologie de l’essai décrit ce que les chercheurs ont évalué; ce n’est pas une directive pour une personne dont le diagnostic, le risque et le suivi diffèrent.

La question différente posée par TRAVERSE

L’analyse du diabète de TRAVERSE comprenait 1 175 hommes ayant un prédiabète et 3 880 ayant un diabète, issus d’un essai mené chez des hommes de 45 à 80 ans ayant un hypogonadisme symptomatique et une maladie cardiovasculaire ou un risque cardiovasculaire accru. Les participants recevaient un gel de testostérone ou de placebo. Contrairement à T4DM, la comparaison n’associait pas le traitement à la même intervention structurée sur les habitudes de vie. Étude sur le diabète de TRAVERSE

La progression du prédiabète vers le diabète ne différait pas significativement entre les groupes. La testostérone n’a pas non plus amélioré significativement la maîtrise de la glycémie chez les participants ayant un prédiabète ou un diabète. Les chercheurs ont utilisé la glycémie à jeun et l’A1C, plutôt qu’une HGPO à deux heures, pour évaluer les résultats pertinents. Le suivi moyen dans les groupes ayant un prédiabète était d’environ 32 mois. Analyse principale

Le test global à mesures répétées donnait P=0,49. Une analyse complémentaire du délai avant événement donnait un rapport des risques instantanés de 0,78, avec un intervalle de confiance à 95 % de 0,58 à 1,06. Même si l’estimation ponctuelle favorisait la testostérone, l’intervalle incluait l’absence de différence. L’étude n’a donc pas établi d’effet préventif; elle n’a pas non plus prouvé que l’effet réel devait être exactement nul. Résultats statistiques de TRAVERSE

Cela répond directement à une question clinique courante : si un homme a déjà un hypogonadisme et un prédiabète, peut-il présumer que le TRT réduira la progression? TRAVERSE n’appuie pas cette hypothèse dans les conditions thérapeutiques évaluées.

Cela n’établit pas que la testostérone n’a aucun effet métabolique, quelles que soient les circonstances. Cela établit que le bénéfice glycémique clinique recherché n’a pas été démontré dans cette population avec cette stratégie.

La différence peut-elle s’expliquer par les injections plutôt que le gel?

Pas à partir de ces seules études. La formulation est une différence, mais les critères d’admissibilité, les taux de testostérone, l’état métabolique, l’intervention concomitante et les tests utilisés pour mesurer les résultats diffèrent aussi. Plusieurs variables ont changé ensemble.

Pour établir qu’une voie d’administration est meilleure pour prévenir le diabète, il faudrait une comparaison directe appropriée, avec des soins et des critères d’admissibilité autrement comparables. Choisir l’étude positive sur les injections et l’étude négative sur le gel ne permet pas d’isoler la voie d’administration comme cause.

La même prudence s’applique aux affirmations selon lesquelles le soutien aux habitudes de vie « active » le bénéfice de la testostérone. T4DM a évalué un ajout à une intervention sur les habitudes de vie, mais n’était pas conçu pour distinguer toutes les interactions possibles entre les deux. Le résultat rend la stratégie combinée intéressante à comprendre; il ne prouve pas une explication biologique particulière de la différence avec TRAVERSE.

Pour un patient qui choisit une formulation en raison d’un hypogonadisme diagnostiqué, ces titres sur le diabète ne suffisent donc pas à justifier un changement de voie d’administration. Ce choix doit tenir compte de l’indication thérapeutique réelle, des préférences, de l’exposition, de la tolérabilité et du suivi avec le prescripteur.

Des changements dans les globules rouges pourraient-ils fausser l’A1C?

L’A1C dépend en partie de l’histoire de vie des globules rouges en circulation. Le NIDDK souligne qu’une perte de sang, une transfusion, certaines anémies et d’autres affections peuvent entraîner un désaccord avec la glycémie mesurée. Lorsque les résultats divergent, les cliniciens peuvent devoir en chercher la raison plutôt que de supposer qu’un seul chiffre donne un portrait complet. Recommandations du NIDDK sur l’A1C

Ce principe général est pertinent lorsqu’un traitement modifie la numération sanguine, mais il ne devrait pas servir d’explication commode pour écarter un résultat d’essai qui déplaît. TRAVERSE a rapporté que les analyses de sensibilité utilisant seulement la glycémie à jeun appuyaient ses principales conclusions. On ne peut pas simplement rejeter le résultat négatif en l’attribuant à un artéfact de l’A1C. Analyse de TRAVERSE

Si votre A1C baisse sans que les autres mesures de glycémie diminuent, montrez l’ensemble des résultats au clinicien. Un chiffre qui change peut être utile, mais le but est de comprendre précisément la régulation de la glycémie, et non d’obtenir la valeur de laboratoire isolée la plus basse.

Ce qu’offrent les données établies sur la prévention du diabète

Le Diabetes Prevention Program a réparti au hasard 3 234 adultes à risque élevé de diabète entre une intervention intensive sur les habitudes de vie, la metformine ou un placebo. Sur un suivi moyen de 2,8 ans, l’incidence du diabète était de 4,8, 7,8 et 11,0 cas par 100 personnes-années dans les groupes habitudes de vie, metformine et placebo, respectivement. Les réductions relatives de l’incidence par rapport au placebo étaient de 58 % avec l’intervention sur les habitudes de vie et de 31 % avec la metformine. Rapport principal du DPP

La population et l’intervention étaient différentes; ses pourcentages ne devraient donc pas être classés directement par rapport à ceux de T4DM. Cette étude montre toutefois qu’il existe des données substantielles sur la prévention visant le problème métabolique lui-même. La décision concernant un programme de prévention ou un médicament devrait reposer sur le risque et l’admissibilité de la personne, et non sur un besoin présumé d’augmenter la testostérone.

La ligne directrice de l’Endocrine Society déconseille le traitement par testostérone spécifiquement pour améliorer la maîtrise de la glycémie chez les hommes ayant un diabète de type 2 et un faible taux de testostérone. Cette recommandation se distingue du traitement d’un hypogonadisme correctement diagnostiqué pour ses indications cliniques établies. Ligne directrice sur la testostérone

Un homme peut donc avoir une indication raisonnable de TRT tout en ayant besoin d’un plan distinct de prévention ou de traitement du diabète. Les deux plans devraient être coordonnés pour éviter que l’un remplace l’autre.

Les points à discuter avec votre clinicien

Commencez par le diagnostic que vous avez réellement : un résultat anormal isolé, un prédiabète confirmé, un diabète établi ou un déficit symptomatique en testostérone. Demandez quelles mesures appuient chaque diagnostic et si un résultat doit être confirmé. L’objectif de chaque traitement devient ainsi plus clair.

Précisez ensuite le résultat recherché. Prévenir la progression, réduire la glycémie, traiter une baisse de libido et atténuer la fatigue sont des objectifs différents. Si un TRT est proposé, demandez quel objectif il devrait améliorer et quelles données appuient cette attente chez une personne comme vous.

Discutez des soins métaboliques qui se poursuivront quelle que soit la décision concernant les hormones : l’approche convenue en matière d’alimentation et d’activité physique, le soutien à la gestion du poids au besoin, les décisions médicamenteuses pertinentes et la réévaluation prévue de la glycémie. Un plan utile précise aussi comment la pression artérielle et la numération sanguine seront suivies si la testostérone est utilisée.

Notre introduction au TRT explique le cadre diagnostique et thérapeutique, tandis que le guide des analyses sanguines couvre le suivi. Un relevé daté des tests de glycémie, des médicaments et des symptômes peut aider différents cliniciens à comprendre le même parcours de soins.

T4DM fournit un résultat positif pour une stratégie particulière associant testostérone et habitudes de vie. TRAVERSE ne montre pas de prévention du diabète avec un traitement par gel sous surveillance chez les hommes ayant un hypogonadisme. Ensemble, ces essais plaident pour un plan métabolique précis, fondé sur les données probantes, plutôt que pour le TRT comme traitement général de prévention du diabète.

Sources

• Wittert et collègues, T4DM, 2021.
• Bhasin et collègues, sous-étude sur le diabète de TRAVERSE, 2024.
• NIDDK, tests et diagnostic du diabète.
• NIDDK, test d’A1C et diabète.
• Knowler et collègues, Diabetes Prevention Program, 2002.
• Endocrine Society, ligne directrice sur la testostérone.